美時藥訊-鴉片類藥物的止痛效果與安全性 2014.04.24

    鴉片類(Opioid)製劑被廣泛使用，尤其在癌症疼痛控制上鴉片類製劑仍是主要及最有效的藥物，藉由活化中樞神經系統內不同種類的鴉片受體(主要是在μ、δ、κ受體)，產生多種藥理作用(如下表)。

使用鴉片類藥物，較常見副作用包括：
1、便秘
因便秘不會隨著治療的進行而出現耐受性，所以使用鴉片類藥物的同時可加上低劑量軟便劑或刺激性瀉劑如Bisacodyl、Sennoside來預防。
2、噁心與嘔吐
使用鴉片類藥物治療開始或增加劑量初期常見的副作用，通常給予止吐劑(如Metoclopramide或Domeperidone)即可有效解決。
3、中樞神經作用
鎮靜的副作用通常在治療幾天後會緩解。另外也可能出現幻覺、譫妄、狂躁等現象，這和Morphine活性代謝物Morphine-6-glucuronide的累積有關，因此腎功能異常者須減量。
4、呼吸抑制
呼吸抑制副作用會隨著年齡的增長而提高，在60歲以上的病患更易發生，是鴉片類藥物過量導致死亡的主要原因。但只要正確給藥，呼吸抑制作用會隨治療進行而逐漸減弱。倘若發生急性呼吸抑制時，可以使用拮抗劑Naloxone進行治療。
5、成癮性、生理依賴性、耐受性
生理依賴性及耐藥性是使用鴉片類藥物可預測的生理反應。但有時隨著病況的惡化病人對止痛藥的要求也會增進，因此當患者在用藥行為出現問題時，不一定代表有成癮的傾向，可能是患者因疼痛控制不足。其實只要正確用藥，這些情況多不會發生。

一般來說，鴉片類類藥品都會有噁心、嘔吐、暈眩、嗜睡、皮膚搔癢、便秘、尿滯留等副作用，嚴重者更可能會發生呼吸抑制等危險，其發生比率隨著不同接受器作用機轉也各有消長。其中Butorphanol主要作用於κreceptor，因此副作用明顯不同於傳統鴉片類。噁心嘔吐、便秘、尿液滯留、皮膚搔癢等發生機率低，主要副作用為嗜睡與暈眩。藥理作用上有最高效應限制（Ceiling Effect），因此不會發生呼吸抑制或過度鎮靜；至於在生理吸收上，鼻黏膜的飽和會限制過量Butorphanol的吸收，因此在一般可得的產品容量下，並不會發生過量的危險。

美時藥訊-偏頭痛的治療 2014.04.17

    台灣成人偏頭痛的盛行率為9.1%，男女比例約1:3，年齡層以25-45歲為主。由於偏頭痛嚴重影響日常生活功能，造成社會負擔及生產力下降，因此被世界衛生組織公告為20種嚴重失能的疾患之一。

    偏頭痛主要可分為無預兆偏頭痛(70-90%) 和預兆偏頭痛(10-30%)。預兆偏頭痛的預兆維持的時間通常不超過1小時。有的人會在眼前看到閃光或亮點，接著出現暫時性視野糢糊或視力喪失的情形，稱視覺預兆；有些人會有某側身體麻木、臉部麻木或針痛感，稱感覺預兆；也有些人突然無法言語，稱為失語症預兆。無預兆偏頭痛診斷基準請參考下表。

    急性治療以快速有效止痛、恢復功能為主。根據分層治療模式，參考偏頭痛嚴重度量表(Migraine disability assessment scale, MIDAS)，依不同等級疼痛給予治療。MIDAS的分數≦10分，建議使用NSAIDs、阿斯匹靈或複方。如果效果不好，再改用Triptan類藥物。若MIDAS的分數≧11分，則建議直接使用Triptan類藥物或Ergotamine(麥角胺)治療，兩者不可並用。

    Triptan類藥物為選擇性血清素1B/1D受體的致效劑，作用於顱內血管平滑肌的5HT1B受體，可使血管收縮；作用於血管周圍的三叉神經5HT1D受體，可抑制神經胜肽游離，減少神經性發炎。台灣目前有Sumatriptan (口服錠劑：Imigran 50mg；鼻用噴液劑單一劑量：Imigran 10mg, 20mg )，Rizatriptan (口服錠劑: Migoff 10mg, Rizatan 5mg )。

    Ergotamine為血清素1B/1D受體的致效劑，同時也作用於多巴胺和正腎上腺素，常與咖啡因製成複方。咖啡因也是一種腦血管收縮劑，亦可促進Ergotamine的吸收。Ergotamine治療偏頭痛的效果不如Triptan，但是48小時頭痛復發率則比Triptan低。Ergotamine使用頻率若大於一個月6次以上，有可能導致「藥物使用過度頭痛」(Medication overuse headache)，須小心使用。

    當病人有以下情形時：(a)每月偏頭痛發作超過4次以上；(b)急性治療藥物治療失敗或使用禁忌者；(c)過度使用急性緩解藥物(>10天/月)；(d)特殊形式偏頭痛發作，如偏癱性偏頭痛(hemiplegic migraine)、基底型偏頭痛(basilar migraine)、過長預兆期(prolonged aura)、或偏頭痛腦梗塞(migraine stroke)等；及(e)偏頭痛之發作嚴重到影響病人生活品質等，便需要考慮預防性治療。不論是歐洲、美國或台灣的準則，預防性藥物以Propranolol最為有效。Amitriptyline、Divalproex、Topiramate亦為最優先推薦等級(A, I)。

美時藥訊-肌肉鬆弛劑有效性的探討 2014.04.10

肌肉鬆弛劑 (Skeletal muscle relaxants) 可分成兩類。

    Antispastic：如Baclofen (Befon)、Tizanidine (Sirdalud)、Dantrolene (Dantrium)等。用於因神經系統病變而產生的肌肉張力緊縮，包括了痙攣 (spasticity)、僵直 (rigidity)。臨床上常見的病因有：腦性麻痺、中風、多發性硬化症、腦損傷、脊髓損傷，以及巴金森氏症造成的肌肉僵直。
    Antispasmodic：如Cyclobenzaprine (Musgud)、Chlorzoxazone (Solaxin)、Mephenoxalone (Dorsiflex)等。用於因周邊骨骼肌肉急性或慢性的牽扯、壓迫、拉傷、或慢性姿勢不良、緊張引起的緊張性頭痛 (Tension headache)、後頸肩胛痛、下背痛 (Low back pain)、四肢痠痛、關節疼痛等。
   
肌肉鬆弛劑於臨床上廣泛地被使用在緩解肌肉的疼痛，如下背痛、纖維肌痛 (Fibromyalgia)、緊張性頭痛、肌筋膜痛 (Myofascial pain)等。然而，部分的肌肉鬆弛劑的療效一直都被許多專家所質疑，因為臨床試驗設計的嚴謹度不足，而被認為是否只是安慰劑的效果。

根據美國一份收錄101個試驗的整合分析報告顯示，Cyclobenzaprine、Carisoprodol、 Orphenadrine、Tizanidine對於周邊肌肉的鬆弛及Baclofen、Tizanidine、Dantrolene對於緩解中樞神經病變而產生的肌肉痙攣，確實有療效且都比安慰劑來的佳1。其中Cyclobenzaprine更是被研究最多的成分，證實其具有改善疼痛、肌肉痙攣、功能表現等效果2。而在另一項整合分析研究中(收錄14個試驗)，證據也顯示Cyclobenzaprine對於下背痛確實具有療效 3。

參考文獻
1. Comparative efficacy and safety of skeletal muscle relaxants for spasticity and musculoskeletal conditions: a systematic review. J Pain Symptom Manage. 2004;28(2):140-175.
2. Muscle relaxants for non-specific low back pain. Cochrane Database Syst Rev. 
2003;(2):CD004252.
3. Cyclobenzaprine and back pain: a 
meta-analysis. Arch Intern Med. 2001; 161(13):1613-1620.

美時藥訊-COX-2 選擇性抑制劑 2014.04.10

身體的發炎狀況,大部分是經由組織內產生前列腺素(prostaglandin)所造成,而前列腺素之形成,是脂肪代謝物花生四烯酸 (arachidonic acid) 經由環氧化酶 (Cyclooxygenase,COX) 之作用所產生。
COX 有 COX-1 與 COX-2 兩種型式,它們的化學結構非 常相似,但功能卻不盡相同。
COX-1 為生理所需要的酶,負責維持許多身 體正常功能,例如維持腸胃黏膜的完 整性不受胃酸侵蝕及維持腎臟血流; 而 COX-2 則為病理性的,在體內發炎 時才被誘導出來,與發炎、疼痛有關。
一般的非選擇性 NSAID 利用抑制 COX-2 的作用,使前列腺素減􏰀 而產生消炎止痛的作用;但同時 COX-1 也會被抑制,因而破壞腸胃黏 膜導致潰瘍,或影響腎臟血流造成傷 腎。另外抑制血小板的凝集的作用, 也會較容易造成出血,所以胃痛、胃 出血是一般非選擇性 NSAID 普遍的不 良反應。

選擇性 COX- 2 抑制劑,如 Nimesulide 對 COX-2 的親合力高過 COX-1 約 5-20 倍多,不但具有良好的 止痛消炎作用,且較不抑制 COX-1 活 性,不會引發腸胃黏膜受損,能大幅 降低胃潰瘍發生的機率。

美時藥訊-癲癇治療-Levetiracetam 2014.03.27

對於新診斷的癲癇病人,約有 50%的病人可以在使用第一個抗癲癇藥物後,達到控制。對於尚未達到良好控 制的病人,後續有兩種治療方案:選 擇另一種藥物的單一治療 (Substitution),或是加上另一種藥物的 合併治療(Add-on)1。

若病人對原來藥物有相當不適應 的副作用,建議使用另一個藥物來取 代作為單一治療。如果原來使用的藥 物耐受性佳,則可加上另一個輔助治 療藥物,可避免因為停用原來藥物, 而引起突發性癲癇發作。

輔助藥物的治療方案特別適合不 會影響肝臟代謝酵素、無藥物交互作 用的新一代抗癲癇藥物:如 Levetiracetam。Levetiracetam 是一個廣 效型的抗癲癇藥物,可結合突觸囊泡 蛋白(Synaptic vesicle protein, SV2A)調 節囊泡胞吐作用(Excocytosis)。獨特的 藥物作用機轉,可與其他不同類型的 抗癲癇藥一起使用。起始劑量為每日 1000mg,依照病人的反應與耐受性, 每日最高劑量可增加至 3000mg。 Levetiracetam 口服後可被快速吸收, 口服絕對生體可用率幾乎為 100%,不 受食物影響。因具有完全吸收和藥物 動力線性的特質,血漿濃度可由口服 劑量預測得知,不需監測血漿濃度。

Levetiracetam 緩釋劑型一天只需 使用一次,提高服藥順從性,並使血 中藥物濃度更平穩。療效證據佳,方 便醫師處方與病人服用,是接近理想 的抗癲癇藥物。
對腦瘤的患者癲癇是最常見的神 經併發症,約有 30%以上的腦瘤病人 經歷發作 2。癲癇發作會提高腦瘤病人 的死亡率 3。神外顱腦手術如腦瘤切除, 也可能造成腦神經元受損,引發癲癇 發作。臨床上會給予這些病人抗癲癇 藥物,再視其是否有癲癇發作情形調 整用藥。

傳統的抗癲癇藥物副作用較大, 且與化學治療或其他相關治療併用可 能會產生嚴重的交互作用 4。其結果可 能導致無法控制癲癇或是腫瘤治療效 果不佳。使用新一代抗癲癇藥物,可 大幅降低副作用,且減低與其他藥物 交互作用可能性。目前已有許多文獻 證實腦瘤病患使用 Levtiracetam 控制 癲癇幾乎不會有副作用產生 5, 6。其中 一項回溯性試驗觀察278位腦瘤病人, 使用Levetiracetam達36個月,60%的 病人可達到至􏰀減􏰀一半的癲癇發作, 且無明顯副作用 7。


參考文獻
1. Drug treatment of epilepsy: options and limitations. Epilepsy Behav 2009;15:56-65.
2. Incidence of epilepsy and unprovoked seizures in Rochester, Minnesota: 1935-1984. Epilepsia (1993) 34:453–68
3. Neurocognitive sequelae in the treatment of low-grade gliomas. SeminOncol (2003) 30:45–8.
4. Efficacy of anti-epileptic drugs in patients with gliomas and seizures. J Neurol (2009) 256:1519–26.
5. Use of levetiracetam in patients with brain tumors. Epilepsia (2002) 43 (Suppl 7):297.
6. Levetiracetam: preliminary experience in patients with primary brain tumors. Seizure (2003) 12:585–6.
7. Levetiracetam use in brain tumor patients. Neurology (2005) 64: A48. 

美時藥訊-癲癇治療時機 2014.03.13

    癲癇 (Epilepsy)為慢性中樞神經疾病。盛行率為每150~200人口中就有一人，台灣估計有10~20萬名癲癇患者。癲癇的病徵表現為發作(Seizure)。發作為腦神經元放電異常，可明顯的在腦電波圖觀察到。發作常常伴隨知覺喪失或擾亂，並可能牽涉到身體的運動，以及自主神經、感覺或精神方面的現象。然而，並不是有發作就代表確診癲癇。國際抗癲癇聯盟(International League Against Epilepsy, ILAE)建議癲癇診斷至少需要一次發作，目前普遍臨床共識為反覆出現的發作才診斷為癲癇，僅有一次發作尚不診斷為癲癇，除非腦電波圖已觀察到典型癲癇樣波。

    開始治療的時間點：當第一次發作後，是否需要立刻治療？

    一項對於早發性癲癇與單次發作病人的多中心研究：第一次發作後立刻開始藥物治療，相較於無治療或延後治療(第二次發作以後再治療)，對於下次發作的影響。分析結果發現第一次發作後立刻給予抗癲癇藥物治療，可以延緩下次發作或第一次強直陣攣性發作來臨的時間；同時可以提早到達兩年無發作的情況。

    對於有再發作高風險的病人，如腦部曾經受損、缺氧、有腦血管畸形等潛在病因，因為容易從單次的發作演變成兩次以上發作的癲癇，應要立刻治療控制。因此對於此類病人第一次發作後即開始給予治療是合理的建議，且會有後續較好的長期表現。

    上表列了再次發作的危險因子(Table 1)，對於低風險的病人立即治療與延後治療之後，於第一年再發作的機率分別為26%及19%，第三年為35%與28%，第五年為39%與30%。對於高風險的病人立即治療與延後治療之後，於第一年再發作的機率分別為36%及59%，第三年為46%與67%，第五年為50%與73% (Table 2)。

    是否需要立即治療，必須針對個別狀況去考慮。比如說原發性不明原因的發作，無家族史，且腦波無明顯異常者，通常不需考慮首次發作就治療。另外評估藥物治療後可能產生的副作用，譬如嗜睡、學習、認知功能問題及皮膚過敏等，需要權衡利害得失，是較恰當的做法。

參考文獻

Drug treatment of epilepsy in adults. BMJ 2014; 348:g2546 

美時藥訊-管制藥品管理簡介 2014.03.06

管制藥品係指下列藥品：
1、成癮性麻醉藥品
2、影響精神藥品
3、其他認為有加強管理必要之藥品

    因為這類藥品對於人體中樞神經系統的影響性，或可能具成癮、濫用之顧慮，所以需要加強管制與管理。我國在法務部主管業務有「毒品危害防制條例」，在食品藥物管理署主管業務有「管制藥品管理條例」來規範相關物質的使用，兩者互為相配套之法律。合於醫藥及科學上使用之合法藥品為管制藥品，否則即為毒品。

依照習慣性、依賴性、濫用性及社會危害程度分為四級：
第一級的管制藥品有古柯鹼、海洛因、鴉片、嗎啡等。
第二級的管制藥品有安非他命、大麻、搖頭丸(MDMA)、Codeine、Meperidine及美沙冬(Methadone)等。
第三級管制藥品有丁基原啡因(Buprenorphine)、Flunitrazepam (FM2)、Triazolam及Ketamine等。
第四級管制藥品多為一般安眠鎮靜藥物，如Lorazepam、Clonazepam、及Zolpidem等，另外包含止痛藥品如Tramadol、Butorphanol等，以及需加強管理之藥品如RU486 (Mifepristone)。

    除下表「管制藥品與毒品之級別及品項差異表」所列的品項外，其餘管制藥品與毒品的分級皆相同。

    屬第一級至第三級管制藥品者，醫療院所應專設櫥櫃，加鎖儲藏。另外，第一級至第三級管制藥品之使用，應由領有管制藥品使用執照之醫師開立管制藥品專用處方箋，且病患於領取時應簽名證明有收到該藥品，專用處方箋需集中保管以供衛生主管機關查驗；第四級管制藥品則以一般處方箋開立即可。

    醫療院所管制藥品均需造冊列管，並於每年1月31日前申報前一年度第一級至第四級管制藥品收支結存情形。管制藥品與毒品為一體的兩面，基於此類藥品的特質，因此需要「加強管理」以防止產生弊端。