美時藥訊-具鴉片類藥癮的懷孕婦女 2014.12.30

台灣鴉片類成癮物質替代治療臨床指引

具鴉片類藥癮的懷孕婦女

懷孕婦女產前所獲得的優點，應與新生兒時期遇到的缺點相互權衡。然而，證據顯示在懷孕期間，以美沙冬取代鴉片類禁藥，能爲母子帶來最好的結果。讓女性病人開始接受美沙冬治療時，應告知可能懷孕後美沙冬之影響及處置方式。

目前仍未有適當的研究，建立人類懷孕及哺乳期間使用丁基原啡因/那囉克松的安全性、療效及效益評估。所以目前懷孕及哺乳仍列為丁基原啡因/那囉克松的使用禁忌之一。

目前台灣「鴉片類成癮物質替代治療臨床指引」對於具鴉片類藥癮的懷孕婦女建議Methadone為唯一首選。

    美沙冬(Methadone)是一個作用在中樞神經的類鴉片μ受體全效作用劑(Full agonist)，同時也被推薦在懷孕時有鴉片類藥物依賴性的婦女來使用。然而當母親產前暴露在美沙冬藥物治療下，出生後的新生兒也容易產生新生兒戒斷症候群(Neonatal Abstinence Syndrome, NAS)，其主要特徵為新生兒中樞神經系統興奮及自律神經系統功能失調，這往往造成需額外的藥物來治療，並延長了住院時間。

    丁基原啡因(Buprenorphine)則是一種作用於類鴉片μ受體的部分作用劑(Partial agonist)，是另一種治療鴉片類藥物成癮的選擇，但是使用在婦女懷孕期間的安全性仍未被完全確立。

    一項Buprenophine使用於懷孕婦女的研究發表於2010 NEJM，試驗中分為Methadone組與Buprenorphine組，各有89及86位懷孕婦女受試，部分受試者中斷治療，最後共有131位婦女參加試驗到懷孕結束，其中有58位是接受Buprenorphine治療，73位則是使用Methadone治療。結果顯示，在Buprenorphine組的新生兒需要嗎啡治療的平均劑量明顯少於Methadone組(mean dose, 1.1 mg vs. 10.4 mg; P<0.0091)。住院天數方面，Buprenorphine組明顯比較短(10.0 days vs. 17.5 days, P<0.0091)。新生兒因鴉片類戒斷症候群需被治療天數以Buprenorphine組比較短(4.1 days vs. 9.9 days, P<0.003125)。兩組間在母親或新生兒的不良反應發生比率方面，並沒有明顯的差異¹。研究作者認為，對於懷孕期間有鴉片類藥物依賴性的婦女，可考慮以Buprenorphine優先作為治療之使用¹。近期另一項回溯性研究與文獻回顧顯示具鴉片類藥癮懷孕婦女使用Buprenorphine-naloxone相較使用Buprenorphine，對於懷孕婦女與新生兒的影響並無差異^{2, 3}。

    目前於加拿大若婦女於懷孕前已穩定使用Buprenorphine-naloxone治療，懷孕期間建議繼續接受替代治療，但建議改為使用單方Buprenorphine^{4, 5, 6}。原因為避免藥物濫用改變使用途徑(靜脈注射)，而造成急性戒斷現象，產生流產風險。然而具鴉片類藥癮的懷孕婦女在使用Buprenorphine或Methadone，皆須謹慎考量其風險與好處^{6, 7}。

參考文獻

1. Neonatal abstinence syndrome after methadone or buprenorphine exposure. N Engl J Med. 2010 Dec 9;363(24):2320-31.

2. Buprenorphine + naloxone in the treatment of opioid dependence during pregnancy—initial patient care and outcome data. Am J Addict 2013;22(3):252-4.

3. A comparison of buprenorphine + naloxone to buprenorphine and methadone in the treatment of opioid dependence during pregnancy: maternal and neonatal outcomes. Subst Abuse 2013;7:61-74. Epub 2013 Mar 14.

4. Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada. SOGC clinical practice guidelines: substance use in pregnancy: no. 256, April 2011. Int J Gynaecol Obstet 2011;114(2):190-202

5. ACOG Committee on Health Care for Underserved Women; American Society of Addiction Medicine. ACOG Committee Opinion No. 524: opioid abuse, dependence, and addiction in pregnancy. Obstet Gynecol 2012;119(5):1070-6.

6. Safety of the newer class of opioid antagonists in pregnancy. Can Fam Physician. 2014 Jul;60(7):631-2, e348-9

7. PCSS Guidance: Pregnancy and Buprenorphine Treatment. Updated: 2/4/2014.

美時藥訊-橘皮組織 2014.12.22

    皮膚的最外層稱為表皮層(Epidermis)，表皮之下的是真皮層(Corium)。在真皮層之下是皮下組織(Subcutis)。當皮下組織脂肪(Adipose)因壓力突進到真皮層時，會導致外觀上出現凹凸不平，就像橘子表皮般，所以稱為橘皮組織(Cellulite)。9成橘皮組織發生於女性，好發的位置為大腿、臀部、腰、腹等不易運動到的地方。

   過重、肥胖是形成橘皮組織的一個重要因素。皮下脂肪比例越高，就越容易對結締組織產生壓力、損害肌膚彈性。女性荷爾蒙會促進脂肪堆積，這也就是為什麼橘皮組織多發生在青春期過後女性的原因。根據統計，約有8成左右青春期過後的女性，都有不同程度的橘皮組織。不過看起來纖瘦的人不代表就不會有橘皮，只是相對比例較低。另外，橘皮組織多出現在女性，也和男女皮膚構造的差異有關 (Figure 1.)。

    皮膚組織結構中存有脂肪細胞(Fat cell)和纖維橫膈 (Fibrotic septa)，若兩者間的力道平衡，可促進組織整齊排列，肌膚外觀平滑；但若皮下脂肪細胞因肥胖、荷爾蒙分泌等因素而膨脹變大，往皮膚表層擴張，纖維橫膈向下牽制脂肪細胞的力道就會增加，相互拉扯下就會出現所謂的「橘皮組織」，在皮膚表面出現凹凸不平的組織。
    女性的皮膚組織纖維橫膈是垂直走向，結構較為鬆散，而男性皮膚纖維橫膈是緊密交織的網狀組織，可避免脂肪組織向上突起。這也是為何相較於女性，男性發生橘皮組織的機會非常少。

橘皮組織程度分級(Table 1)，橘皮組織依嚴重程度分為0到3級：

第0級：屬於正常皮膚，不論躺著或坐著，以手擠壓、揉捏肌膚，皮膚都呈現光滑、無皺摺的狀態

第1級：外觀看起來雖然光滑，不過用力捏的話，尤其在大腿、臀部，會出現輕微的橘皮

第2級：躺下來皮膚還算光滑，不過站著的時候卻有橘皮出現 

第3級：不論躺下或站立，就算不用手捏，橘皮組織依舊清晰可見

Yellow Friday - Let's go hiking!

Let's go hiking.
烘爐地土地公
Pray for over the target next year.

Tamoxifen 5年或10年? 2014.11.27

    乳癌和荷爾蒙息息相關，ER (estrogen receptor，雌激素受體) 陽性的乳癌約佔所有乳癌的70%。ER為陽性，對荷爾蒙治療有效率可高達70-80%；反之若ER為陰性，對荷爾蒙治療則只有5-10%有效，因此ER陰性的乳癌病人多採用化學治療。

    Tamoxifen為抗雌激素，其作用機轉為與雌激素接受體結合，進而抑制內生性estrogen作用。在先前研究顯示，早期乳癌切除後服用tamoxifen五年的病人，可減少乳癌復發及死亡率，但是有些副作用會因服用的越久而產生，最重要的是會增加子宮內膜癌的發生率。長期以來tamoxifen被認為是ER陽性乳癌病人荷爾蒙治療的基石，雖然後來的芳香酶環抑制劑 (Aromatase inhibitors ,AIs: anastrozole, letrozole, exemestane)更能改善無病存活(disease-free survival )，但無損tamoxifen 的治療地位。

    治療乳癌ER陽性病患的輔助療法幾乎都會使用5年的tamoxifen。一般5年tamoxifen治療後，患者可能會被再提供5年AIs輔助治療、或tamoxifen治療2-3年後切換到AIs治療，總共5年，或以AIs作為5年主要荷爾蒙輔助治療。但不能忍受AIs的婦女或停經前婦女應該使用tamoxifen。

    全世界有將近百萬的女性在服用tamoxifen，tamoxifen或許可說是預防了最多癌症死亡的藥物。但是使用tamoxifen荷爾蒙輔助治療應該要持續多久呢?  5年後可以再使用tamoxifen嗎?

    最近2013 ATLAS臨床試驗發現使用tamoxifen 5年可能不夠，最好是使用10年1。結果發現長期使用tamoxifen雖然會增加罹患子宮癌1.74倍、肺栓塞1.87倍的風險，但是整體來說疾病死亡率還是比控制組來的好1。

2014美國腫瘤醫學會(ASCO)已將Tamoxifen使用年期改為10年2
(1) 停經前或即將停經：tamoxifen先治療5年，再看是否已停經決定
    - 5年後仍未停經，或即將停經，或不確定，則再用5年 (共10年)
    - 5年後已停經，則再用5年，或改為芳香酶抑制劑(AIs)治療5年
(2) 已停經，有下列選擇：
    - Tamoxifen治療10年
    - AIs治療5年
    - Tamoxifen治療5年，接AIs再治療5年
    - Tamoxifen治療2~3年，接AIs再治療5年

    然而AIs是否也可以被使用超過5年? AIs的最佳治療期限目前尚不清楚，目前建議AIs治療不要超過5年，無論是原來的或延長的輔助治療，除了臨床試驗外。但隨著臨床試驗的進展，未來也有可能更改使用年期的指引。隨著乳癌的早期發現，手術後使用荷爾蒙輔助治療的年期也將越來越長。

參考資料
1. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet. 2013 Mar 9;381(9869):805-16. 
2. Adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer: american society of clinical oncology clinical practice guideline focused update. J Clin Oncol. 2014 Jul 20;32(21):2255-69

美時藥訊-血中藥物濃度-時間曲線圖2014.11.20

藥物進入人體後，會經過吸收、分布、代謝、排除。隨著藥品吸收、分布於血液中，可測得血中藥品濃度逐漸上升，同時伴隨代謝、排除，血中藥物濃度也會隨著時間逐漸下降。

當血中藥品濃度上升達到MEC (Minimal effect concentration，最低有效治療濃度)時，其所需的時間為Onset time (藥品起始作用時間)。血中藥物濃度維持高於MEC的時間即為Duration of action (藥品作用時間)，也就是吃了藥物後能維持藥效的時間。

相對於MEC，MTC (Minimal toxic concentration)為最低中毒濃度，這兩條線之間即稱為有效治療濃度範圍 (Therapeutic range)。

Cmax為最高血中藥物濃度，達到此濃度所須時間為Tmax。Cmax與Tmax反映了藥品在人體內的吸收速率。

而AUC (Area under curve)為血中藥物濃度-時間曲線下面積，數值越高表示藥品進入人體的吸收量越多。

美時藥訊-癌因性疲憊 2014.11.13

針對265 位台灣癌症患者疲憊症狀的分析顯示(2011)，高達8 成以上的患者在睡覺後仍感到疲
累，且精神無法恢復、全身虛弱沈重、記性變差；高達7 成以上者會出現睡眠困擾、事情做一半就做不下去，甚至需要勉強自己做事等等症狀1。甚至有研究指出近3 成的癌症患者認為，「疲憊」比掉髮、嘔吐或疼痛更讓自己困擾2。癌症患者的疲憊多以疲倦及精疲力竭的感受出現，並可能影響患者的生理、心理及認知的功能3。臨床上約僅有三成的病人曾獲得醫師對處理癌因性疲憊 (Cancer related fatigue, CRF) 的建議。

若與一般健康人的疲憊相較，癌因性疲憊更為嚴重且令人煩惱，即便經過休息或睡眠也不易改善。每3 人更有1 人會因為「疲憊」造成治療中斷，這些情況都將導致治療及預後狀況不佳。而在治療結束後仍可能長期受疲憊所影響。
通常癌症患者會以身心俱疲、疲乏、萎靡、疲倦、筋疲力盡、懶洋洋等詞語表達他的疲憊，而在身體的表現會有四肢無力、健忘、注意力不集中等的狀況發生。在情緒部分則有焦慮或情緒麻木，造成其參與活動或與他人社交的意願降低且無法享受生活，對工作的完成沒有成就感等。

美國國家癌症資訊網 (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 在CRF 治療指引中，將
CRF 定義為「一種與癌症或癌症治療有關，使人主觀上產生持續性的苦惱、疲倦、精疲力竭，並進一步造成活動力不如以往且干擾日常生活功能之症狀」4。
與疲憊發生最有關的藥物有 cetuximab、thalidomide (80-90%)，lenalidomide、imatinib、sunitinib 及 sorafenib (30-50%)，fludarabine、cladribine、bevacizumab、panitumumab 及 alemtuzumab (15-30%)。其他像是 methotrexate、ifosfamide、cisplatin、vincristine、irinotecan、paclitaxel、docetaxel、gemcitabine 等會通過血腦障壁的傳統化療藥物，也可能會透過直接的神經毒性而引起疲憊5。

造成 CRF 的原因目前並不完全清楚，有研究認為可能與發炎物質 Cytokines、下視丘-腦垂體-
腎上腺皮質路徑 (HPA)，或生理時鐘(circadian rhythm)...等的調控異常有關6。目前 CRF 的診斷並沒有一致的方式，較廣為人知及討論的診斷標準乃由 Cella 等人所提出(表一)，而該標準已被提議納入ICD 第10 版的 CRF 診斷標準內。

CRF 的治療包括了可逆性病因的特定性病因治療 (如貧血、疼痛、失眠、憂鬱或焦慮⋯等)，現
行的治療藥物主要為：一是治療貧血藥物，針對貧血造成的疲憊；另外還有抗憂鬱劑，以治療憂鬱或沮喪造成的疲憊等精神用藥。

除了特定病因的治療外，依據NCCN 之建議，在排除其它可能的原因後，當沒有明顯或可逆性病因時，可考慮以中樞神經興奮劑(Stimulant)，如Methylphenidate 或Modafinil 來治療癌症患者的疲憊4。
還有一些治療藥物陸續研究中，目前臨床試驗包括L-carnitine、Bupropion、SSRI、Armodafinil
和植物類新藥如 PG-2、靈芝等。其中PG-2 (血寶)是靜脈注射劑型的黃耆萃取物，也是第一個在國內經臨床試驗證實療效而被核准可用於晚期癌症患者做為緩解中至重度癌因性疲憊症的治療新藥。

參考資料
1. An examination of cancer-related fatigue through proposed diagnostic criteria in a sample of cancer patients in Taiwan.
BMC Cancer. 2011 Sep 6;11:387.
2. Methylphenidate in the management of cancerrelated fatigue. J Clin Oncol. 2013;31(19):2372-3.
3. Cancerrelated fatigue and its impact on functioning. Cancer. 2013;119(Suppl 11):2124-30.
4. Cancer-Related Fatigue. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Version 1. 2014.
5. Fatigue in patients with cancer. Eur J Cancer. 1998;34(11):1670.
6. Troublesome Symptoms in Cancer Survivors: Fatigue, Insomnia, Neuropathy, and Pain. J Clin Oncol. 2012;30(30):3687-96.

美時藥訊-攝護腺癌的治療 2014.11.06

攝護腺癌的治療方式可分為五大類：
第一類是暫不治療，門診持續追蹤
第二類是手術治療
第三類是放射治療
第四類是荷爾蒙治療
第五類是化學治療

    一般而言，暫不治療的病人都是第1a期，通常是經尿道攝護腺切除，意外發現癌症，所佔比率小於5%，且分化良好。在早期攝護腺癌未轉移階段可用局部治療的方式，如手術或放射治療。想要根治癌症，手術是較好的選擇，如果病人想要保有現在的生活品質或正常的性生活，則需考慮保留性功能的神經及血管。放射線療法也是局部治療的方式，但對長期療效而言，手術的復發率比放射線療法低。

    攝護腺癌轉移後，就須採用全身性的荷爾蒙療法與化學治療。荷爾蒙療法多用在第三期或第四期病人；而化學治療是最晚期病人採取的治療方式。其中攝護腺癌患者第三期(25-30%)、第四期(20-25%)約占整體病人一半。所謂荷爾蒙療法是以藥物降低病人體內雄性激素(androgen)的濃度或阻斷雄性激素與受器結合，阻止雄性激素對癌細胞之作用以達到抑制或控制攝護腺癌腫瘤細胞生長之目的。

臨床使用的攝護腺癌荷爾蒙藥物，簡述下列幾種：
1. 注射黃體生成素釋放激素類似物 (LHRH agonist)，透過持續性刺激，麻痺腦下垂體，停止其LH之分泌。可降低LH對睪丸的刺激，而抑制了雄性激素的製造。達到"藥物去勢"的目的。此類藥物使用方便、安全、副作用小，如 Leuprorelin (Leuplin)、Goserelin (Zoladex)。
2. 服用雄性激素拮抗劑，可分兩類：A. 類固醇抗雄性激素，如Cyproterone (Androcur)。 B. 非類固醇抗雄性激素，包括Flutamide (Fugerel)、Bicalutamide (Casodex)。皆可直接阻斷雄性激素與其接受器之結合，停止雄性激素的作用。
3. 「新型雄性激素合成抑制劑」，Abiraterone，經由阻斷CYP17酵素作用，而抑制腎上腺和腫瘤內的雄性激素合成。


    手術去勢及藥物去勢，向來稱作攝護腺癌的第一線荷爾蒙治療，臨床上使用LHRH agonist與雙側睪丸切除效果相同。第一線治療久了會趨於失敗，因第一線治療只抑制了睪丸的大量雄性激素製造，卻無法抑制腎上腺的少量雄性激素製造。來自腎上腺的少量雄性激素往往是第一線治療失敗的原因，此時可加上雄性激素拮抗劑，如Cyproterone (Androcur)、Bicalutamide (Casodex)，這稱為攝護腺癌的第二線荷爾蒙治療。但合併雄性激素阻斷治療具較多副作用，可能會降低病人生活品質。

Bicalutamide核准適應症：與LHRH類似劑療法或手術去勢療法併用於進展性攝護腺癌。

    任何荷爾蒙療法均無效時，可考慮使用化學治療。使用Mitoxantrone為主之化療約有25-40% 的有效率，但不能增加存活率。使用Docetaxel比Mitoxantrone可增加2個月的存活率。其他如Paclitaxel、Vinblastine、Vinorelbine、Etoposide等，或附加Estramustine和Corticosteroid也有相關報告可減緩末期疾病之進行。但攝護腺癌末期病人通常年齡較大，此項治療應在謹慎的評估後再小心進行。

    以往如果化學治療失去效果，就將進入「支持性療法」的階段，也就是沒有藥物可以延長生命。不過在2010年第35屆歐洲腫瘤醫學會大會發表（COU-AA-301研究）指出「新型雄性素合成抑制劑」Abiraterone可顯著提高男性轉移性去勢後抗性攝護腺癌 (metastatic castration-resistant prostate cancer) 的存活率，平均可再延長4個月生命，能改善疼痛且副作用輕微。目前Abiraterone須自費使用。

Abiraterone核准適應症：Abiraterone與prednisone或prednisolone併用，以治療藥物或手術去勢抗性的轉移性前列腺癌(攝護腺癌)且已接受過docetaxel治療者。

    根據衛福部各項資料顯示，2010年攝護腺癌個案數達到4392位，10年來成長2倍，而2011年死亡人數為1096人，死亡率估計約25%。人數成長跟民眾與醫師持續重視、早期發現有關，但跟美國死亡率10-12% 比較為偏高。台灣攝護腺癌五年存活率為70%，而美國的五年存活率是百分之百，這也與早期發現有關。因此男性50歲以上應做攝護腺健康檢查，如果有家族病史，應提前至40歲。

美時藥訊-Mesyrel的安眠機轉 2014.10.30

    Trazodone屬於抗憂鬱劑SARI類 (Serotonin antagonist-reuptake inhibition)，主要的藥理作用來自於：除了能抑制突觸前神經元血清素(Serotonin)再回收外，也能拮抗血清素受體 (5-HT2A receptor)、組織胺-1受體 (H1 receptor)與 α-1腎上腺素受體 (α-1 receptor)。

    Trazodone 與許多神經傳導物質受體具有親和性，包括5-HT2A、α-1、H1、α-2、SERT (Serotonin transporter/血清素運輸受體，可使血清素再回收)、5-HT2C、D2(多巴胺第二型受體)等。其中與之結合力最強的為5-HT2A受體，屬於拮抗作用。其親和力約是與SERT的親和力的100倍 (如圖一)。

    臨床上使用不同Trazodone的劑量，會產生不同的藥理作用。如使用於安眠，常用低劑量，通常為25-100mg；而使用於抗憂鬱則需較高劑量150-600mg。其劑量的差異原因，即是因為Trazodone與不同受體間有不同的親和性所致。

    Trazodone於1mg時，即可佔據約一半的5-HT2A受體 (如圖二，1mg橫線約於5-HT2A柱狀圖頂端，顯示投予Trazodone 1mg時，可佔據約一半的5-HT2A受體)。而使用於安眠劑量50mg時，可占據幾乎所有的5-HT2A受體，及約一半的H1 receptor (組織胺-1受體)和SERT，此劑量可達到最適當的安眠效果。而如果要產生完整抗憂鬱作用時，需佔據所有的SERT，劑量則需要到達約300mg (如圖二)。

    拮抗5-HT2A受體已被證實可幫助維持睡眠，而拮抗H1 receptor (組織胺-1受體)則可以誘導睡眠。Trazodone經由以上機轉，成為具有理想助眠效果的藥物，且不會有成癮性。

參考文獻
Mechanism of action of trazodone: a multifunctional drug. CNS Spectr. 2009 Oct;14(10):536-46.

美時藥訊-抗憂鬱症藥物使用現況 2014.10.23

    重鬱症(Major depressive disorder，MDD)的防治為二十一世紀的公衛領域重點。憂鬱症一般認為主要是病人腦中邊緣系統之神經途徑功能發生障礙，使得腦中特定部位缺乏正腎上腺素(Norepinephrine，NE)、血清素 (Serotonin，5-HT) 或是多巴胺 (Dopamine，DA) 等單胺類神經傳導物質。而進一步發展的理論則認為是因腦內接收器靈敏性不正常所致，即所謂的「假性」單胺類神經傳導物質缺乏，造成病人情緒低落、活動量降低及失眠等現象。

    抗憂鬱藥物的主要作用機轉是抑制神經元對NE、5-HT或是DA再回收至突觸前神經細胞，使得單胺類神經傳導物質在突觸間隙之濃度增加而達到抗憂鬱的效果。

目前臨床上使用的抗憂鬱劑大致可分為下列幾類，包括：
1. TCAs (Tricyclic antidepressants)：Doxepine、Imipramine
2. MAOIs (Monoamine oxidase inhibitors)：Meclobemide
3. SSRIs (Selective serotonin reuptake inhibitors)：Escitalopram、Fluoxetine、Paroxetine、Sertraline
4. SNRI (Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors)：Duloxetine、Venlafaxine
5. NaSSA (Noradrenergic & specific serotonergic antidepressant)：Mirtazapine
6. SARI (Serotonin antagonist & reuptake inhibitor)：Trazodone
7. DNRI (Dopamin-norepinephrine reuptake inhibitors)：Bupropion

    傳統的抗憂鬱劑如：TCAs、MAOIs，因其安全性及耐受性的問題進而影響病人的服藥順從性。而SSRIs為選擇性抑制5-HT再回收，有較少的副作用及較高的安全性，目前廣泛的被使用。對於部分病人雖然服用了SSRIs卻無法有效改善症狀，研究發現這類病人腦中NE和5-HT同時出現神經傳導功能異常情形，因此進而開發出SNRIs這類藥物，SNRIs是同時擁有抑制NE和5-HT再回收的雙重作用，也是目前治療憂鬱症的主流藥物之一，其中Duloxetine使用量逐漸成長已接近同屬SNRIs的Venlafaxine。

    臨床上抗憂鬱症藥物使用以SSRIs最多，其中Escitalopram 因作用快，副作用小於同強度SSRIs的優勢，已成SSRIs類藥物的首選。若共病焦慮的病人首選為SSRIs及SNRIs。SNRIs在緩解疼痛及難治型憂鬱症有其臨床治療地位，其對5-HT及NE的再回收有很強的抑制作用，在緩解疼痛及治療焦慮上有改善效果，且作用速度快。

    Bupropion則主要用於活力降低、合併菸癮、飲食障礙之暴食症，或曾因藥物而導致體重增加、性功能障礙的病人；而開立Mirtazapine 最常被考量的因素為失眠和食慾減退。對於困難治療的患者則可能需合併不同機轉之兩種抗憂鬱劑，如: Sertraline / Bupropion或Paroxetine / Bupropion。抗憂鬱藥物之選用，必須考量病人用藥史及對藥物副作用的耐受度；而初次開立主要依據憂鬱症的特殊症狀或是否合併其他疾病如：廣泛性焦慮、恐慌症等。

下表為2009-2012台灣抗憂鬱藥物健保申報金額統計。

 2009-2012 DDP data

美時藥訊-思覺失調症 2014.10.16

    依據100年度全民健康保險醫療統計年報顯示，台灣有113,183人診斷為精神分裂症 (Schizophrenia)；佔全台灣人口比為0.4%。以此對照全球統計之精神分裂症終生盛行率為1 %來說；推測仍有一半以上罹患精神分裂症者，未有接受醫療之行為出現。

    有關於精神疾病患者未能就醫的原因有很多，對於精神疾病知識的缺乏、社會的汙名等因素，皆可能成為阻礙精神疾病患者就醫的因素。然而，多年來發現Schizophrenia的中文名稱『精神分裂』一詞之負面觀感，亦嚴重影響初次患病之精神疾病患者及時就診率，與後續精神康復者疾病復健歷程中自身與家屬的認知。

「思覺失調症」(舊名：精神分裂症) 是一種慢性腦部疾病，因為腦部多巴胺分泌失衡，讓患者思考與知覺功能失調，包括產生一到多個聲音與自己對話的幻聽、妄想、思想紊亂等症狀。

    為去除精神病人汙名形象，近年來台灣精神醫學會積極推廣「精神分裂症更換譯名運動」。衛生福利部為呼應該項活動，於103年5月7日召開跨單位之研商會議，開始全面推動Schizophrenia中文譯名由「精神分裂症」更名為「思覺失調症」之相關配套事宜。

參考自香港對early psychosis「思覺失調症」的命名。反應schizophrenia的兩大主要病理：思考與知覺的障礙，「失調」兩字顯示一種功能狀態，不是定局，有恢復可能性，有正面樂觀性。
繼『老人癡呆症』因為更名為『失智症』後成功引起社會大眾的關心，期待新名稱「思覺失調症」不僅引起關心更可為民眾帶來『對於疾病觀念上的改變』。

    中央健康保險署並於103年6月12日召開之「全民健康保險醫療服務給付項目及支付標準共同擬訂會議」中將現行「精神分裂症醫療給付改善方案」更名為「思覺失調症醫療給付改善」案。並公告於8月21日前完成病歷系統、診斷書病名更新。相關醫學教科書等，亦會逐漸改用新名稱。期盼透過更換譯名，可以去除長久以來社會上對精神病人的偏見與錯誤認知，也給予精神病人一個健康、公平的治療與照護環境。

    日本花了7年的時間，於2002年成功將「精神分裂症」更換譯名為「統合失調症」。經宣導後，隨後2年的相關統計顯示，其就診率提升20 ~ 40 %。韓國於前年也已更名為「調弦症」。只要耐心持續治療兩到三年，思覺失調症患者有機會康復，少數人則需要終身服藥，建議讓患者回歸原本的生活，才能減少再復發。只要規則治療即可穩定於社區中生活，期待社會大眾能以正向態度接受思覺失調症病友。

DSM-5正式於2013年5月出版，「思覺失調症」其中文翻譯診斷參考如下：

引用自「精神疾病診斷及統計手冊第五版通訊」

美時藥訊-安眠藥濫用嚴重 2014.10.09

    根據台灣睡眠醫學會的調查，在台灣平均每4人就有一人有睡眠困擾，安眠藥使用的情況也愈來愈普遍。根據食品藥物管理署公布最新統計，102年安眠藥的使用量為3.27億粒，顯現出台灣民眾睡眠問題的嚴重，但濫用安眠藥的問題也不可忽視。

    安眠藥使用前3名分別為佐沛眠(Zolpidem)、舒樂安定(Estazolam)及溴西泮(Bromazepam)。安眠藥屬第3ヽ4級管制藥品，均為醫師處方用藥。

    其中，共開出1.6億顆史蒂諾斯，平均約可以分給全台灣的人一人8顆，可見史蒂諾斯在台灣極度氾濫。有病患一年拿走一萬七千多顆使蒂諾斯，平均一天用量超過46顆。

    食品藥物管理署加強安眠藥稽核管理，102年總計查獲16件醫師不當開立安眠藥之案件，其中最嚴重的兩件處12萬元罰鍰併停止處方1年。為避免濫用，健保局要求醫療院所開立短效安眠藥「使蒂諾斯」處方時，應遵守下列規定。醫師若未依規定開立安眠藥給患者，健保局將不給付該筆費用，且再犯還將給予違約記點。

1. 首次失眠求診民眾，最多只能領取七天藥量。
2. 同一患者半年在不同醫療院所領取使蒂諾斯的用藥天數，以現行每日建議劑量十毫克為例，若超過每天建議量三倍以上的重度依賴者，患者將被列入「關懷輔導名單」。
3. 2013/11/1要求醫師在診間開立使蒂諾斯處方前，須進行VPN電腦連線查詢該病患是否屬於重度安眠藥的依賴者，一旦醫師未依規定逕自開立大量安眠藥，該筆費用將無法獲得健保給付。
4. 2013/7/1 限制同一病人在同醫療院所領藥，若每季超過一百八十天的建議劑量(現行每日建議為10mg)，超過部分健保就不予支付。

    失眠是現代文明病，適當合理使用安眠藥輔助，可改善睡眠與作息。然而，並不是每種失眠都適用安眠藥，對於安眠藥效果不佳的失眠類型如：
「合併有焦慮症或憂鬱症等情緒症狀的失眠類型」，只吃安眠藥是治標不治本，失眠常常合併焦慮症或憂鬱症，必須釐清症狀再對症治療，才能徹底改善失眠。
「日夜節律睡眠障礙」，例如經常熬夜到半夜2點、隔天睡到早上10點的人，勉強早點起床會精神不振，誤認為有失眠問題。事實上，年輕人太晚睡晚起或老年人太早睡早起，都是因大腦的生理節律被設定延後或提前所造成，此時服用安眠藥不僅無效，甚至有依賴的風險。建議可在早上曬太陽20分鐘，有助於調節日夜節律，改善失眠。

    其他引起長期睡眠問題的原因，像是身體疼痛、慢性身體問題、生活壓力、作息不穩定等，都是要處理根本的問題後，才有辦法真正改善睡眠。

美時藥訊-新機轉糖尿病藥物 2014.10.02

    2014年USFDA核准了第二個SGLT-2 抑制劑：Dapagliflozin (商品名 Farxiga)。為了改善降血糖藥物可能產生的低血糖、體重增加等副作用，新機轉糖尿病藥物不斷地被開發出來，SGLT-2 抑制劑 (Sodium-Glucose Co-transporter 2 Inhibitors, SGLT-2 Inhibitors) 便是其一。SGLT-2 抑制劑提供一種新穎獨特的治療方式，其作用機轉與胰島素無關，作用在抑制腎臟的近端腎小管上的鈉-葡萄糖的共同運送受體 (Sodium-Glucose co-transporter, SGLT2)，阻斷在腎臟的葡萄糖再吸收，導致尿中葡萄糖排泄增加，可降低血漿葡萄糖濃度和體重，而且較無低血糖的副作用。

    正常健康成人每天經由腎臟腎絲球過濾大約180 g葡萄糖至腎小管，近99％ 的葡萄糖會被腎臟再吸收。其中90 % 由近端腎小管的SGLT-2 被再吸收回到血液中，10 % 是由亨利氏彎管下行枝SGLT-1 吸收，故正常健康人的尿液中是不會有葡萄糖。SGLT-2 抑制劑就是讓葡萄糖濾出到尿液中後，就不要再被吸收回來。

    其中之一臨床試驗收錄 808 位第二型糖尿病的受試者，平均年齡為60歲、罹患糖尿病14年、糖化血色素為8.5%；每天需要至少30單位的胰島素，或是需服用二種以上的降血糖藥物。受試者共分成四組，安慰劑、2.5mg、5mg、10mg的Dapagliflozin治療48週。

    受試者在第24週時追蹤糖化血色素，安慰劑組下降0.39%，服用2.5mg Dapagliflozin 組下降0.4%，服用5mg下降0.49%，服用10mg下降0.57%。而且很重要的一點，就是服用Dapagliflozin的受試者有體重下降的效果，每日服用2.5mg的組別平均可以降低2.2公斤，減少腰圍達1.7cm。高劑量的組別在體重及腰圍的變化更是明顯。研究持續觀察到48週，這些優點依舊能維持。

    Dapagliflozin被USFDA核准做為輔助飲食和運動，以改善第2型糖尿病成人血糖控制。可為單藥治療、併用 metformin 做為初始治療、或附加到其他口服降糖藥，包括Metformin、Pioglitazone、Glimepiride、Sitagliptin 和胰島素等。

    受試者副作用報告中，最常見的是生殖器的真菌感染和尿路感染。且不建議使用於活躍性膀胱癌患者或中度至重度腎功能損害患者。

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SGLT-2 inhibitors核准上市時間
Canagliflozin：FDA (2013, 3), EU (2013, 11)
Dapagliflozin：FDA (2014, 1), EU (2012, 11)
Dapagliflozin + Metformin：EU (2014, 1)

美時藥訊-新版美國成人肥胖症臨床指引 2014.09.25

    肥胖病因錯綜複雜，尚未被全盤了解，由於肥胖會增加疾病風險、危害健康，臨床處置上應該要讓病人了解減重的必要性。美國肥胖症治療指引，初次由National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) 於1998年發表。2013 年NHLBI 與 ACC/AHA (American College of Cardiology/American Heart Association) 發表新版臨床指引，指引中為5項與減重相關的重要問題 (Critical Questions, CQs)，提供具實證基礎的建議，可提供給醫療人員與民眾作為參考。

                                                                                                                                                             
問題1 ：減重的益處 (何種減重程度可帶來健康的益處?)
已有心血管疾病危險因子(血壓偏高、高血脂、高血糖) 的體重過重者與肥胖者，改變生活型態使體重減輕3%-5%，可帶來具有臨床意義的健康益處，減重越多健康益處越多。
A. 持續減重3%-5%，在臨床上可降低三酸甘油脂、血糖、糖化血色素及第二型糖尿病的風險。
B. 更多的減重可改善血壓、低密度膽固醇與高密度膽固醇，減少血壓藥、血糖藥與血脂肪藥的使用。

                                                                                                                                                            
問題2 ：體重過重和肥胖對健康的危害、目前的BMI和腰圍界定值是否適用?
A. 每年量身高體重並計算BMI一次，或更頻繁。
B. 目前定義體重過重者(美國BMI > 25.0-29.9 kg/m2；台灣BMI > 24.0-26.9 kg/m2) 與肥胖者 (美國BMI > 30 kg/m2；台灣BMI > 27 kg/m2) 有較高的心血管風險；肥胖者有較高的全死因死亡風險。
C. 對於體重過重與肥胖者，BMI越高，罹患心血管疾病、第二型糖尿病的風險越高，全死因死亡風險也越高。

                                                                                                                                                              
問題3 ：飲食策略
降低熱量的飲食處方，作為全面性生活型態介入的一部分。以下方法可降低食物與熱量攝取：
A. 女性熱量攝取量1,200-1,500大卡/天，男性熱量攝取量1,500-1,800大卡/天 (通常依個人體重做調整)
B. 熱量負平衡，負500大卡/天或負750大卡/天。
C. 具實證基礎的飲食，如限制高碳水化合物、低纖維及高脂食物，由降低食物攝取達到熱量負平衡。
對於體重過重及肥胖者，以個人喜好及健康狀況設計熱量限制的飲食，最好能夠轉介營養師諮詢。多樣化的飲食可幫助體重過重與肥胖者減重。

                                                                                                                                                            
問題4 ：全面性生活型態介入，對於減重與減重後體重維持的效果
A. 透過行為治療維持6個月以上的生活型態改變，包括限制熱量攝取及增加日常活動，能為體重過重者與肥胖者帶來減重的好處。
B. 給予介入師 (interventionist) 為個人或團體提供面對面、高度密集的減重課程。
C. 為了減重後的體重維持，不論是面對面或是電訪方式的體重維持課程，皆可提供與介入師定期接觸的機會 (每月一次或更頻繁)，以幫助病人參與高階活動 (例如200-300分鐘/週)、定期量體重 (每週或更頻繁) 及維持限制熱量攝取的飲食 (以維持減重後的體重)。

                                                                                                                                                              
問題5 ：減重手術的效果與安全性
A. BMI ≧ 40或 BMI ≧35合併有肥胖共病症的成人，其具有減肥動機但在行為治療或合併藥物治療下未有足夠的減重以達到健康目標時，減重手術可能是一項合適的選擇，應轉介至外科醫師做進一步的評估。
B. BMI < 35的成人，目前無充足證據進行減重手術。


圖、美國體重過重與肥胖者的處置流程

美時藥訊-美國糖尿病學會治療指引 2014.09.18

   隨著生活型態的改變，各種慢性病的盛行率也逐年增加，糖尿病就是其中之一。2011年國人十大死因，糖尿病為第四位。此外，糖尿病也有年輕化的趨勢。糖尿病會造成各種急、慢性併發症，如心血管疾病、腎病變、視網膜病變、神經病變等，這些併發症更會造成死亡、失能、殘障及生活品質的降低。

    糖尿病的分類包括：第1型糖尿病、第2型糖尿病、其它型糖尿病、妊娠糖尿病。糖尿病的診斷標準有4項，只要符合其中1項即可，但前3項標準必須要重覆驗證。

糖尿病的診斷標準

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1. 糖化血色素(A1C)≧6.5%*

2. 空腹血漿血糖≧126 mg/dl**

3. 口服葡萄糖耐受試驗第2小時血漿血糖≧200 mg/dl***

4. 典型的高血糖症狀或高血糖危象(hyperglycemic crisis)且隨機血漿血糖≧200 mg/dl

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*檢測需符合美國糖化血紅素標準化協會(National Glycohemoglobin Standardization Program)的認證，及糖尿病控制與合併症試驗(Diabetes Control and Complication Trial)的標準

**空腹的定義為至少8小時未攝取熱量。

***口服葡萄糖耐受試驗需要依照世界衛生組織的規定，口服75g葡萄糖溶於300 ml水之溶液。

    目前血糖控制的主要指標是糖化血色素A1C，通常每3個月檢查1次，若控制穩定且達目標者，1年至少檢測2次。目前建議在非妊娠成人糖尿病人為A1C < 7%、餐前血糖70-130 mg/dl、餐後1-2小時則為 < 180 mg/dl。因為糖尿病人血糖控制至A1C < 7%，有助減少小血管病變的風險，若在診斷後早期達到目標，也可能有助於長期降低大血管病變的風險。

    美國糖尿病學會(American Diabetes Association，ADA)建議Metformin為第二型糖尿病藥物的首選，除非有不良副作用或是有禁忌症。若單一口服藥物無法達成治療目標，可加第二種口服藥物，如磺胺尿素(sulfonylurea)、DPP-4 inhibitors、Thiazolidinediones (簡稱TZDs)、Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist或是使用胰島素等，若無法達標則再加上第三種藥物，最後仍無法控制良好者則使用一日多次的胰島素併用1-2種非胰島素降血糖藥物。對於藥物的使用應個人化，考量個人的喜好、藥物效能、併發症、及低血糖的風險等。

ADA對於糖尿病併發症的預防及治療建議：

    糖尿病人的血壓控制目標為收縮壓＜140 mmHg 及舒張壓＜80mmHg，但年輕人應降至130/80以下。藥物治療優先選擇ACEIs (angiotensin converting enzyme inhibitors)或ARBs (angiotensin receptor blockers)，如果血壓達不到目標，可以加上其他類的降壓藥物，如果藥物含有ACEIs、ARBs或利尿劑時，應該密切追蹤腎功能及鉀離子。

    糖尿病人血脂控制應使用Statin藥物及調整生活習慣，並比照罹患心血管疾病者，其控制目標為LDL-C＜100mg/dl、Triglycerides＜150mg/dl、男生HDL-C＞40 mg/dl、女生HDL-C＞50mg/dl。Statin與Fibrate或Statin與Niacin之合併使用，因沒有證據支持比Statin單獨使用有更好的保護心血管之療效，則通常不被建議例行合併使用。

    糖尿病人如果有較高心血管風險 (冠心病10年內風險＞10%)，應該考慮Aspirin (75-162 mg/day) 作為初級預防的治療，這些較高心血管危險因子的人包括年紀＞50歲男性或＞60歲女性合併至少1項主要危險因子 (如心血管疾病的家族史、高血壓、血脂異常、抽菸或白蛋白尿)。已罹患心血管疾病者，應使用Aspirin (75-162 mg/day) 作為次級預防的治療，如對Aspirin過敏或腸胃道出血者，應以Clopidogrel (75mg/day) 取代。

   

    糖尿病是一個普遍性的慢性病，血糖控制不佳將可能併發眼睛、腎臟、神經及心血管疾病。因此糖尿病人需要全方位的照護，才能減少各種併發症的發生，所以糖尿病人一定要定期接受糖尿病慢性併發症的篩檢。依據中華民國糖尿病學會「2012糖尿病臨床照護指引」建議：

ü   每3個月檢查1次糖化血色素；若控制穩定且達目標者，1年至少檢查2次。

ü   每年至少1次血脂檢查

ü   每年1次完整的散瞳眼底檢查

ü   每年都應做腎病變的篩檢

ü   每年1次接受周邊神經病變篩檢（包括有無間歇性跛行、足部脈搏和足部檢查）

ü   每年1次流感疫苗接種、戒菸諮詢

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美時藥訊-ACC/AHA高血脂治療指引準則 2014.09.11

平常會聽到「血油過高」，到底什麼是「血油」呢？「血油」就是指人體血液中的脂肪物質，包括膽固醇、三酸甘油酯及游離脂肪酸等。其中膽固醇又分為高密度膽固醇(俗稱好的膽固醇，HDL-C)、低密度膽固醇(俗稱壞的膽固醇，LDL-C)。而當血中脂肪物質超過正常範圍時就是「血油過高」，也就是高血脂症。

高血脂症會使血管容易硬化、阻塞，並導致心臟疾病的發生，也與中風、高血壓、糖尿病等慢性病密不可分。因此有高血脂症應該立即採取行動，經由飲食及運動來加以控制，若控制不良或成效不好，可利用藥物來幫助控制血脂。

臨床最常使用的一類降血脂藥物為HMG-CoA還原酶抑制劑 (HMG-CoA reductase inhibitor），這類常見的藥品有：atrovastatin (Lipitor®)、lovastatin (Mevacor®)、pravastatin (Mevalotin®)、rosuvastatin (Crestor®)、simvastatin (Zocor®)等，因化學名都以statin為結尾，統稱為statins。Statins臨床上用於治療高膽固醇血症(hypercholesterolemia)，也是目前被證實可降低心血管疾病風險，用於預防原發性或次發性冠狀動脈疾病(coronary artery disease，CAD)的降血脂藥物。

於2013年ACC/AHA (American College of Cardiology & American Heart Association) 發布全新高血脂治療指引。上一版的發表已經是2001 年，新指引的發表終於回答了過去的一些疑問。

新的高血脂治療指引提出了一些新的概念，例如：捨棄了LDL及HDL的治療目標。撰寫新指引的專家指出，目前缺乏大型雙盲隨機研究的證據支持要將血脂下降至特定的數值，過去習慣不同危險族群使用特定的血脂標準參考值和目標值，但這樣做會出現over-treatment與under-treatment的問題，前者有可能會造成非statin類藥物的過度使用，而這些藥物並沒有臨床證據支持會改善與降低心血管的風險，因此新的指引將不再建議特定的血脂目標。

根據證據力最強的臨床試驗，建議應積極使用statin降低心血管風險(包含初級與次級預防)的4大族群有(如表一)：

I.           臨床上已經有心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD) 的患者(心血管疾病根據定義是：急性冠心症、過去有心肌梗塞、穩定或不穩定心絞痛、接受過冠狀動脈或其他動脈整形術、中風、短暫性腦缺血發作、周邊動脈疾病)

II.        LDL-C ≧ 190mg/dL的患者

III.     無ASCVD，但年紀介於40 -75 歲而LDL-C介於70 -189mg/dL 的糖尿病患者

IV.     臨床上沒有ASCVD或糖尿病，但年紀介於40 -75歲，LDL-C介於70 -189mg/dL 而估計10年ASCVD風險(定義為非致死性心肌梗塞、心因性死亡、中風)≧7.5% 的患者。

已經有心血管疾病的患者，使用high intensity statin (如rosuvastatin 20-40 mg或atorvastatin 40-80 mg)以達到LDL至少50%的下降是被強烈建議的；若是年紀大於75歲或無法忍受high intensity statin 則應使用moderate intensity statin。在年紀介於40-75 歲，無ASCVD的糖尿病患者應使用moderate intensity statin 以達到LDL下降30%-49%；倘若病患10年預估ASCVD風險≧7.5%，則使用high intensity statin(如表二)。

新指引帶來一些觀念上的改變。依照此指引，即使抽血報告血脂相當低(如LDL 40-50 mg/dL)，但患者已經有心血管疾病，以次級預防的觀點而言，這時候也不需要將high intensity statin減量；同樣的，換作是初級預防的患者，即使血脂不高 (如LDL 80 mg/dL) 而risk score≧7.5%， 新的指引建議此類患者仍應接受statin治療。

其他治療觀念的改變如下:

1.     在特定族群降血脂藥物的使用不再被強調與建議

2.     已經使用statin 的患者不建議例行抽血監測血脂肪，因為目標數值已不存在

3.     可以使用statin 的患者不建議使用非statin 的藥物來降低血脂肪

4.     臨床上無心血管疾病、超過75歲的患者，statin的使用較為保守

5.     減少使用surrogate marker，像是C 反應蛋白、冠狀動脈攝影鈣化分數等

6.     使用新的風險計算工具將使得服用statin 的患者群擴大

此新指引雖然回答了過去的一些疑問，但也留下一些沒有回答的問題, 引發了更多的討論。此指引並無涵蓋2011年以後的臨床試驗，ACC/AHA預計2014年將開始進行指引內容的更新。