關於懷孕婦女與抗癲癇藥物--Topiramate (2015.03.24)

Topiramate是一個抗癲癇藥物，也被使用於預防偏頭痛發生。2011.03美國食品藥物管理局 (USFDA) 發布一則警訊，因為研究顯示懷孕婦女使用Topiramate與胎兒發生唇顎裂(cleft palate)風險有關。將Topiramate的孕婦安全等級由C級提高至 D級。同時更新藥品仿單，加註唇顎裂相關警語。
USFDA對藥物的孕婦安全等級 (pregnant category) 依照危險程度由低至高為A-B-C-D-X，其中的 D 等級表示：已經有足夠的證據顯示，該藥物對於胎兒存在風險，不過該風險與孕婦的利益權衡之下，仍有使用藥物的空間。

依「北美抗癲癇藥物孕婦使用登記處」(North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry, NAAED) 的資料證據顯示，孕婦於第一孕期(first trimester)使用Topiramate治療癲癇或預防偏頭痛症狀時，新生兒發生先天性唇顎裂畸型(也就是俗稱的兔唇)的風險相較無用藥婦女提高 9.60倍 (95% CI 3.60 -25.70)，1.2% vs. 0.12%。因此，根據這些證據資料建議已懷孕或尚未懷孕但近期有生育計畫之婦女，若是正在使用Topiramate，建議先請醫師評估，再決定是否停藥或更換藥物種類。
Topiramate除了用於治療癲癇(epilepsy)與偏頭痛(migraine)，其他研究中或適應症外用途相當多。包括自閉症(autism)、暴食症(binge-eating disorder)、妥瑞氏症候群(Tourette syndrome)、酒精濫用(alcohol abuse)、減重等。
事實上2012.07.17 USFDA已通過Topiramate與Phentermine的複方產品，商品名為 Qsymia，適應症為搭配節食與運動的輔助減重，USFDA孕婦安全等級為X。此輔助減重藥物核定仿單內容要求使用該藥前一定要做懷孕測試，陰性才可開始使用，並於使用期間須避孕。另外，因為唇顎裂發生於懷孕初期 (胎兒唇發育始於懷孕第5周至第7周；研究發現唇裂發生於第5周到第9周)，為避免意外懷孕，使用Qsymia期間要求每個月皆要進行懷孕測試，一旦發現懷孕須立即停用。並且於懷孕期間不建議進行減重。
許多抗癲癇藥物陸續發表了懷孕婦女藥物安全相關研究結果，目前仍然以註冊試驗(registry)的方式為主流。為了胎兒安全，懷孕或有計畫懷孕的婦女用藥一定要經過醫療人員的確認。
參考資料: Qsymia 仿單

事後避孕藥 (104.03.17)

事後避孕藥成分為高劑量黃體素，作用為干擾卵巢排卵。荷爾蒙的調控主要由大腦邊緣的下視丘傳達至腦下垂體。腦下垂體受到刺激後，便會分泌FSH(濾泡刺激素)和LH(黃體成長素)；FSH促進濾泡成熟，而濾泡周圍的細胞分泌動情素(Estradiol)；LH升高到達Peak後，將成熟濾泡刺破，使卵子排出(ovulation)。濾泡中的卵排出後，周圍的濾泡細胞轉變為黃體，開始分泌動情素及黃體素(Progesterone)，促使子宮內膜增厚，供受精卵著床。

但是，如果動情素與黃體素濃度太高，就會產生『負回饋』作用，而抑制腦下垂體分泌FSH和LH。所以事後避孕藥提供的高劑量黃體素會抑制LH，而達到延遲排卵的作用。

另外高劑量黃體素可能的作用機轉，包含使子宮內膜發生變化，而降低受精卵著床的機率；讓子宮頸黏液變得粘稠，因而使精子不易通過等。

目前核准為「事後避孕」的藥物，主要成分為高劑量黃體素。有兩種劑量包裝，第一種含有0.75 mg的Levonorgestrel共2顆，使用方法是在沒有防護措施的性行為後72小時內服用1粒，12小時後再服第2粒。後來研究顯示一次服用1.5mg的Levonorgestrel也同樣有效，因此第二種只含有1顆1.5mg的Levonorgestrel，在無避孕措施的性交後，越早使用效果越好。最好在12小時內使用，最久不超過72小時(三天)。

Levonorgestrel在使用劑量下，能防止85%可能的懷孕，其有效性隨性行為後經過的時間增加而降低 (24小時內服用，避免懷孕的機率為95%；24到48小時為85%；48到72小時使用為58%)，72小時過後使用的效果則未知。但若在相當接近排卵的時期，事後避孕藥失敗機率最大。

一般事後避孕藥物服用後的七天內可能會有點狀出血現象，屬於正常反應，並非就是月經；如果服用後有出血請勿擔心，沒有出血也並非不正常。事後避孕藥對下次月經時間的影響並不明顯。月經可能稍微提早或延後，但仍應在原定時間的一週內來臨，若延遲太多則仍需驗孕，畢竟事後避孕藥效果並非百分之百。

ü 目前為止，沒有懷孕的婦女誤服事後避孕藥而導致畸胎的案例，假使服了事後避孕藥而仍受孕，並不需要特別擔心胎兒的發育異常或子宮外孕。

ü 需要注意事後避孕藥只是「緊急避孕」，不能作為常規避孕。

口服避孕藥 (104.03.11)

口服避孕藥之機轉主要為抑制排卵；它還可使子宮頸黏液變得濃稠而不利於精蟲的穿透；此外還可抑制子宮內膜生長，使子宮內膜不適合受精卵著床。目前的口服避孕藥多是含有雌激素與黃體素的複合型荷爾蒙避孕藥。避孕效果主要來自黃體素，加入雌激素的目的在於維持子宮內膜的穩定性，減少週期間的不正常出血。

介紹常見複合型口服避孕藥兩種類型：

21顆單相型 (最普遍常見的類型)

連續服用21天，接著停用7天。下次月經會發生在這7天停藥期當中，下一盒則在停藥的第8天接著開始服用，以此循環。

24+4單相每日型

這是較新的劑型配置。每盒含有28顆錠劑，包含24顆有效錠及4顆不含活性成分的無效錠。透過縮短停藥期以減少荷爾蒙停歇期相關症狀(Hormonal withdraw symptom)。無效錠吃完後即接著使用下一盒，比較不會忘記服用，可增加服用的順從性。經期通常發生在服用4顆無效錠的期間。

自從1960年代口服避孕藥問世以來，避孕藥的基本劑型就是雌激素加黃體素。其中雌激素的成份歷數十年不變，大部分皆是使用Ethinyl Estradiol(EE)，最早開發的避孕藥含EE的劑量高達0.050mg，因此副作用明顯包括噁心、嘔吐、體重增加、乳房漲痛，或是引發子宮肌瘤或內膜增生等疑慮。

後來發現較小的劑量也可以有相同的避孕效果。因此後來開發的避孕藥，EE的部份都低於0.050mg，目前廣泛使用的"低劑量避孕藥"，其EE含量介於0.025-0.035mg之間，”超低劑量避孕藥”則僅含0.020mg的EE。超低劑量避孕藥，其噁心、乳房漲痛等副作用更少。

避孕藥的另一基本成分黃體素則有多樣變化。目前市面上使用的口服避孕藥已經不是單純的為了"控制生育"而已，不同的黃體素成份使口服避孕藥發揮不同的功能，幾種常見的黃體素及其特性請見下表：

目前含第4代黃體素：Drospirenone(DRSP)的口服避孕藥，已是怕胖愛美的女性第一選擇，是台灣市佔率最高的避孕藥。

DRSP避孕藥有什麼特點？

1. 具抑制留鈉激素(Anti-aldosterone)的作用，減少因鈉鹽滯留引起的水腫，體重增加。

2. 具抑制雄性荷爾蒙(Anti-androgenic)的作用，可以治療輕中度青春痘，使皮膚及毛髮細緻，減少色素沉著。

3. 有效減輕經前不悅症(Premenstrual dysphoric disorder, PMDD)。

脂肪細胞分泌蛋白質 104.03.03

肥胖，即是脂肪細胞(Adipocyte or fat cell)內堆積三酸甘油酯(Triacylglycerol)增大 (Hypertrophy)的結果。過氧化物酶體增殖物活化接受體(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)可分為三種亞型α、β、γ，是19900年後陸續被發現的核內接受器家族，其中PPAR-γ主要存在在脂肪組織中，在脂肪細胞分化及胰島素敏感性中扮演著重要的角色。PPAR-γ被活化後會增加脂肪細胞攝取游離脂肪酸、促進脂肪形成及促進骨骼肌攝取葡萄糖。

正常脂肪細胞的功能受到進食、荷爾蒙及神經系統的調控：例如胰島素(Insulin)可促進脂肪合成、抑制脂肪分解、並促進血糖的吸收；在飢餓狀態，脂肪細胞儲存之三酸甘油酯可被分解釋出脂肪酸(Fatty acids)，供細胞之能量來源。因此，以往脂肪細胞僅被認為是儲存過多能量之儲藏室。

然而近年的研究結果發現，其實脂肪細胞分泌許多重要的蛋白質，能夠主動調控身體其他組織或器官的生理功能。例如瘦體素(Leptin)能抑制食慾，脂聯素 (Adiponectin)能促進肌肉細胞對於胰島素的敏感性，而抗素(Resistin)則具有與脂聯素相反的功能。這些由脂肪組織所分泌的蛋白質就統稱Adipocytokines。因此，脂肪組織已被認為是個內分泌器官(Endocrine organ)，有許多研究致力於了解更多脂肪細胞分泌物質對於身體生理的影響，期能對脂肪細胞有更多的認識。

瘦體素由脂肪細胞產生，作用是向腦部報告身體的脂肪水準。瘦體素可加快新陳代謝，抑制食慾，控制體重。有數篇研究指出：肥胖成人血中瘦素的濃度遠高於正常人，而且體內脂肪愈多，血中瘦素的濃度就愈高，兩者呈現正相關。可見人類的肥胖是體內對瘦素的敏感性較差或接受體出了問題，而不是瘦素不足造成的，可稱為瘦體素阻抗性。高糖飲食習慣很可能就是造成瘦體素阻抗的關鍵。研究發現，長期高糖份的飲食習慣會增加胰島素阻抗(Insulin Resistance)的發生率，而胰島素阻抗又會觸發瘦體素阻抗。使大腦無法接受到瘦體素所發出的指令，導致食慾難以被控制。

脂聯素是與肥胖呈負相關的脂肪細胞分泌蛋白質，瘦的人血中脂聯素含量高。其具有增強胰島素敏感性，並可以減少脂肪的累積與增加能量的消耗、具抗動脈硬化、抗炎作用。脂聯素濃度上升，糖尿病、心血管疾病風險就會下降。研究指出肥胖的人體內脂聯素濃度往往偏低，因此比瘦的人更容易產生糖尿病、心血管疾病。

非洲芒果籽萃取物IGOB 131，於體外試驗中證實能影響脂肪細胞分泌蛋白質的表現，相關影響包含降低PPARγ表現、降低Leptin表現、增加adiponectin表現¹。於人體試驗中，每日兩次餐前口服150mg IGOB 131，十周後相較於使用安慰劑，試驗組體重平均減少12.8 kg (vs.安慰劑組，減少0.7公斤，P<0.01)；且試驗組受試者顯著的降低血中Leptin的濃度、顯著的增加血中Adiponectin的濃度²。

肥胖與某些慢性代謝疾病、器官老化、糖尿病及其併發症有關。因此控制體內脂肪的多寡，直接影響身體健康。尤其是整體器官功能在逐漸衰退的中老年人，要格外防止多餘脂肪的上身。

 

參考文獻

1. Lipids Health Dis. 2008 Nov 13;7:44. Inhibition of Irvingia gabonensis seed extract (OB131) on adipogenesis as mediated via down regulation of the PPARgamma and leptin genes and up-regulation of the adiponectin gene.

2. Lipids Health Dis. 2009 Mar 2;8:7. IGOB131, a novel seed extract of the West African plant Irvingia gabonensis, significantly reduces body weight and improves metabolic parameters in overweight humans in a randomized double-blind placebo controlled investigation.

Lotus 2014 Year End Party

This was the first year-end party after the integration of Lotus and Alvogen.
All members of Lotus Pharmaceutical gathered to celebrate the super yellow Friday and the fruitful results with all the effort we made in 2014. The partcipants of this event included people from our headquarter in Taipei and from our plant in Nantou. More than three hundred of the members danced together with yellow Lotus T-shirt was truly an impressive and fantastic image.

Moreover, through Room Escape, Takegism, all members displayed the best teamwork spirit to solve the problems they encountered during the game. We believed that teamwork ability was very important to help us achieve our goal as to be the leading pharmaceutical company in Taiwan.

阿茲海默症藥物進展 2015.02.09

人口老化情形越來越嚴重，受阿茲海默症(Alzheimer’s disease, AD)所苦的人口會不斷增加。阿茲海默症是一種的神經退化性疾病，至今沒有有效治療阿茲海默症的藥。乙醯膽鹼酯酶抑制劑(acetylcholinesterase inhibitor, AChEI)與NMDA拮抗劑是目前臨床上能延緩病程的藥物，併用此兩種藥物臨床試驗證實效果更佳。2014年12月USFDA核准了Memantine與Donepezil的複方產品Namzaric capsule：14mg or 28mg memantine extended-release + 10mg Donepezil。

阿茲海默症的主要病理特徵是神經細胞外出現β-澱粉樣蛋白斑(amyloid plaque)以及在神經細胞內出現神經元纖維糾結(neurofibrillary tangles)。Aβ (amyloid-β)是一段40 到42 個胺基酸的胜肽，由澱粉樣蛋白前驅蛋白(amyloid precursor protein, APP) 經由β-與γ-分泌酶(secretase)水解後形成。

學者認為Aβ聚集發生是致病的機制之一，因此找尋Aβ聚集抑制劑是這幾年醫藥界希冀治療阿茲海默症的機會。

但近年來嬌生(Johnson & Johnson)、輝瑞(Pfizer)兩大藥廠相繼宣布阿茲海默氏症新藥Bepineuzumab臨床實驗失敗了，後續禮來(Eli Lilly)也宣布Solanenumab在臨床實驗中並無療效。Baxter的試驗藥Gamma globulin (Gammagard原核准使用於原發性體液性免疫不全症)於治療阿茲海默症也宣告失敗。其中雖然輝瑞的Dimebon在臨床研發過程中，曾一度顯示出一些樂觀的數據，但最後在2013年仍被USFDA正式拒絕。人類對抗阿茲海默症的戰爭頻頻受挫，這些藥都是針對β-澱粉樣蛋白斑設計，目前急需解決的問題是：先弄清楚β-澱粉樣蛋白斑與阿茲海默症的因果關係。

Leflunomide 作用機轉概論 2015.02.02

類風溼性關節炎(Rheumatoid arthritis, RA)的自體免疫致病機轉中，T細胞扮演很重要的角色。RA的致病機轉可能是由於未知抗原(Antigen, 可能是自體抗原或外來抗原)，被抗原呈現細胞(Antigen presenting cell, APC)其第二型組織相容複合體分子(class II major histocompatiblity complex molecule, MHC II；人類白血球抗原另稱HLA)結合，呈現給T細胞上的T細胞受器(T cell receptor, TCR)，連結後活化T細胞。

T細胞活化後產生發炎性的細胞激素(Cytokines)，像是腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factorα, TNF-α)及介白素1,6 (Interleukins 1 and 6, IL-1,6)。同時也會分泌驅化因子(Chemokins, 如IL-18)。這些分子會促使發炎細胞進入關節腔，造成滑液囊的發炎。

同時T細胞也會產生血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)，使局部血管新生，讓更多發炎細胞浸潤。TNF-α, IL-1, IL-6 這些發炎細胞激素也會刺激關節中的巨噬細胞與纖維母細胞分泌軟骨分解酵素像是基質金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases, MMPs)，造成軟骨的破壞。因此T細胞在RA疾病發展的初期扮演關鍵性的角色。

Leflunomide是個前驅藥(Prodrug)在體內會轉為活性代謝物A771726

1其可抑制Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH)¹，導致T細胞的嘧啶(Pyrimidines)合成減

少，

2抑制T細胞的增生(使T細胞之增生的細胞週期停止於G1期)，達成免疫調節的作用。

3同時，A771726也可抑制抗原呈現細胞(Antigen presenting cell, APC)與T細胞的連結交互作

用，所產生後續的免疫反應²。

4A771726 是強力的nuclear factor-κB (NF-κB)抑制劑，阻止其活化。NF-κB是調節免疫細胞

功能的重要訊息轉錄因子，對於發炎反應相當重要³。

5高劑量的A771726可以抑制Tyrosine kinase，抑制免疫細胞從G0期進入G1期，減少細胞

增生(Proliferation)⁴。

6另外A771726也可藉由減少pyrimidine的合成，可使得CD4+ T 細胞較傾向分化成T helper

2 cell (Th2)，而減少分化成與促發炎相關的T helper 1 cell (pro-inflammatory Th1)⁵。

藉由以上機轉，Leflunomide具免疫調節功能用來治療類風濕性關節炎。

Update 2011: leflunomide in rheumatoid arthritis - strengths and weaknesses. Curr Opin Rheumatol. 2011 May;23(3):282-7.

參考文獻

1. The immunosuppressive metabolite of leflunomide is a potent inhibitor of human dihydroorotate dehydrogenase. Biochemistry 1996;35:1270–3.

2. Disruption of the interaction of T cells with antigen-presenting cells by the active leflunomide metabolite teriflunomide: involvement of impaired integrin activation and immunologic synapse formation. Arthritis Rheum. 2005 Sep;52(9):2730-9.

3. Immunosuppressive leflunomide metabolite (A771726) blocks TNF-dependent nuclear factor-κB activation and gene expression. J Immunol 1999; 162:2095–102.

4. Inhibition of protein tyrosine phosphorylation in T cells by a novel immunosuppressive agent, leflunomide. J Biol Chem 1995;270:12398–403.

5. Restriction of de novo pyrimidine biosynthesis inhibits Th1 cell activation and promotes Th2 cell differentiation. J Immunol. 2002 Sep 15;169(6):3392-9.