類風溼性關節炎(Rheumatoid arthritis, RA)的自體免疫致病機轉中，T細胞扮演很重要的角色。RA的致病機轉可能是由於未知抗原(Antigen, 可能是自體抗原或外來抗原)，被抗原呈現細胞(Antigen presenting cell, APC)其第二型組織相容複合體分子(class II major histocompatiblity complex molecule, MHC II；人類白血球抗原另稱HLA)結合，呈現給T細胞上的T細胞受器(T cell receptor, TCR)，連結後活化T細胞。
T細胞活化後產生發炎性的細胞激素(Cytokines)，像是腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factorα, TNF-α)及介白素1,6 (Interleukins 1 and 6, IL-1,6)。同時也會分泌驅化因子(Chemokins, 如IL-18)。這些分子會促使發炎細胞進入關節腔，造成滑液囊的發炎。
同時T細胞也會產生血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)，使局部血管新生，讓更多發炎細胞浸潤。TNF-α, IL-1, IL-6 這些發炎細胞激素也會刺激關節中的巨噬細胞與纖維母細胞分泌軟骨分解酵素像是基質金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases, MMPs)，造成軟骨的破壞。因此T細胞在RA疾病發展的初期扮演關鍵性的角色。
Leflunomide是個前驅藥(Prodrug)在體內會轉為活性代謝物A771726
1其可抑制Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH)1，導致T細胞的嘧啶(Pyrimidines)合成減
少，
2抑制T細胞的增生(使T細胞之增生的細胞週期停止於G1期)，達成免疫調節的作用。
3同時，A771726也可抑制抗原呈現細胞(Antigen presenting cell, APC)與T細胞的連結交互作
用，所產生後續的免疫反應2。
4A771726 是強力的nuclear factor-κB (NF-κB)抑制劑，阻止其活化。NF-κB是調節免疫細胞
功能的重要訊息轉錄因子，對於發炎反應相當重要3。
5高劑量的A771726可以抑制Tyrosine kinase，抑制免疫細胞從G0期進入G1期，減少細胞
增生(Proliferation)4。
6另外A771726也可藉由減少pyrimidine的合成，可使得CD4+ T 細胞較傾向分化成T helper
2 cell (Th2)，而減少分化成與促發炎相關的T helper 1 cell (pro-inflammatory Th1)5。
藉由以上機轉，Leflunomide具免疫調節功能用來治療類風濕性關節炎。
Update 2011: leflunomide in rheumatoid arthritis - strengths and weaknesses. Curr Opin Rheumatol. 2011 May;23(3):282-7.
參考文獻
1. The immunosuppressive metabolite of leflunomide is a potent inhibitor of human dihydroorotate dehydrogenase. Biochemistry 1996;35:1270–3.
2. Disruption of the interaction of T cells with antigen-presenting cells by the active leflunomide metabolite teriflunomide: involvement of impaired integrin activation and immunologic synapse formation. Arthritis Rheum. 2005 Sep;52(9):2730-9.
3. Immunosuppressive leflunomide metabolite (A771726) blocks TNF-dependent nuclear factor-κB activation and gene expression. J Immunol 1999; 162:2095–102.
4. Inhibition of protein tyrosine phosphorylation in T cells by a novel immunosuppressive agent, leflunomide. J Biol Chem 1995;270:12398–403.
5. Restriction of de novo pyrimidine biosynthesis inhibits Th1 cell activation and promotes Th2 cell differentiation. J Immunol. 2002 Sep 15;169(6):3392-9.
