2015 血液病學會年會

On April 18th, Lotus participated the Hematology Society of Taiwan 2015 conference.

It was the first time we had a booth at the hematology society annual conference.

Not only the members of the Hematology Society, but also the representatives of other pharmaceutical companies were amazed at our booth and the bright image of new Lotus.

We have also done a little survey about the Generic Branding. 

Questions were about the important factors of choosing medication, generic medication and generic company. Totally, we collected about 85 questionnaires. According to the result of the survey, physicians did care about the quality of the generic as well as if the pharmaceutical facilities have passed high-standard of inspections. 

Lotus’s facility not only had TFDA PIC/s GMP, but also approved by FDA, EU and JP PMDA.

We provided international quality of generic products to the market. 

Next step, we would constantly produce and import more and more high-quality oncology products to Taiwan, 25 projects in development, and aimed at being the first ranking in Taiwan and getting into Top 5 companies in Asia.

Acarbose 對體重的影響 (104.04.14)

Acarbose主要之作用機轉為抑制澱粉及雙醣類之分解，延緩葡萄糖的吸收。可降低飯後血糖、胰島素濃度，甚至空腹血糖。服用α-glucosidase inhibitor的病人如果出現低血糖，治療時必須使用葡萄糖或牛奶，但不能使用蔗糖(因lactase不受抑制，但sucrase會受抑制)。

主要作用於小腸，使小腸前半段醣類吸收減少，然代償作用使小腸後半段的酵素活性增強，增加醣類的吸收，所以碳水化合物的總吸收量變化不大。

最主要為胃腸副作用，包括脹氣、腹脹、腹痛、腹瀉及腹鳴。Acarbose之使用禁忌為對acarbose或其賦形劑成份過敏者；肝硬化、腸潰瘍、腸阻塞、慢性胃腸道不適伴隨明顯消化或吸收障礙者；不可使用於嚴重腎功能衰退之病患(Ccr < 25ml/min)。Acarbose 對體重的影響，一般認為不會增加體重，而是稍微減輕體重。
Acarbose 造成體重減輕的機轉，是因為減少進食吸收的效率。Acarbose抑制澱粉及雙醣類之分解能使碳水化合物的吸收產生改變 (malabsorption)¹。部分未分解而難被吸收的碳水化合物會進入大腸，由大腸的細菌經由發酵的方式變為短鍊的脂肪酸²，發酵過程中會產生氣體，這也是為甚麼Acarbose會有脹氣的副作用。短鍊的脂肪酸再經由大腸吸收³。正常情況下碳水化合物每公克能產生4大卡。然而，碳水化合物經由大腸內細菌發酵的過程的能量轉換並無法這麼完全，這是因為過程中細菌需要能量進行發酵，當然還包括發酵過程中會產生熱與氣體，以上都是能量的消耗。
據估計經由大腸細菌發酵的碳水化合物，過程中人體能吸收的熱量為每公克2大卡。只有在小腸吸收的50% (4大卡 vs. 2大卡 )⁴。在正常飲食情況下，使用Acarbose 六個月，每天將會減少26大卡的吸收；使用12個月，每天平均減少17大卡的吸收，因此經由減少熱量的吸收，而造成體重減輕。用另一個方式說明，Acarbose會造成每天攝取5-10% 的碳水化合物難以在小腸被吸收，而進入大腸再經由細菌發酵的方式轉換為短鍊脂肪酸來吸收^5-8。一般認為Acarbose 能減輕的體重不多，並可能與日常飲食中碳水化合物的比例有關，若碳水化合物的比例高，減輕的體重會較明顯。
參考文獻
1. Jenkins DJA, Taylor RH, Goff DV, Fielden H, Misiewicz JJ, Sarson DL, Bloom SR, Alberti KGMM. Scope and speci®city of acarbose in slowing carbohydrate absorption in man. Diabetes 1981; 30: 951-954.
2. Royall D, Wolever TMS, Jeejeebhoy KN. Clinical Signi®-cance of Colonic Fermentation. Am J Gastroenterol 1990; 85:1307-1312.
3. McNeil NI, Cummings JH, James WPT. Short chain fatty acid absorption by the human large intestine. Gut 1978; 19: 819-822.
4. Livesey G. The energy values of dietary ®bre and sugar alcohols for man. Nutr Res Rev 1992; 5: 61±84.
5. Stephen AM, Haddad AC, Phillips SF. Passage of carbohydrate into the colon: direct measurements in humans. Gastroenterology 1983; 85: 589-595.
6. Englyst HN, Cummings JH. Digestion of the polysaccharides of some cereal foods in the human small intestine. Am J Clin Nutr 1985; 42: 778-787.
7. McNeil NI. Contribution of the large intestine to energy supplies in man. Am J Clin Nutr 1984; 39: 338-342.
8. Jenkins DJA, Cuff D, Wolever TMS, Knowland D, Thompson LU, Cohen Z, Prokipchuk E. Digestibility of carbohydrate foods in an ileostomate: relationship to dietary ®ber, in vitro digestibility, and glycemic response. Am J Gastroenterol 1987; 82: 709-717.

缺鐵性貧血 (104.04.01)

貧血為血紅素(hemoglobin, Hb)、血比容(hematocrit)或紅血球數目下降的疾病，造成血液攜氧能力降低，症狀包含虛弱、疲倦、頭痛、暈眩、蒼白。世界衛生組織對貧血的定義：男性血紅素低於13 g/dL，女性血紅素低於12 g/dL。
缺鐵性貧血(Iron deficiency anemia, IDA)為最常見的貧血類型。台灣缺鐵性貧血盛行率在男性約0.2%，女性約2.1%，高危險群包括：兩歲以下孩童，年齡大於六十五歲老人，青少女，懷孕或哺乳婦女等。
鐵是人體骨髓在造血過程中所需要的基本原料。人體中鐵的運輸與儲藏，分別由運鐵蛋白(transferrin) 與儲鐵蛋白(ferritin)負責，運鐵蛋白將鐵運送到肝臟及網狀內皮組織中由儲鐵蛋白儲藏起來；或是運輸到骨髓製造血基質(heme)。
鐵的相關實驗室正常檢驗數值範圍
Serum Iron (血清鐵): 51-209 µg/dL
TIBC (總鐵結合能): 268-593 µg/dL
Ferritin (儲鐵蛋白): ♂：28-365 ng/mL,♀：5-148 ng/mL
Transferrin saturation (運鐵蛋白飽和度): 20-50%
[臺大醫院檢驗醫學部臨床檢驗手冊]
“血清鐵” 並不是指血中游離的鐵，而是和運鐵蛋白結合的鐵。約佔運鐵蛋白結合量的20-50%。而血液中運鐵蛋白所能夠結合鐵的總量稱為”總鐵結合能”(TIBC；Total Iron Binding Capacity)。
當鐵缺乏時，血紅素的製造會有缺陷，所形成的紅血球體積變小、大小不均且數量也會減少。因此當MCV (平均紅血球體積)小於80時，就應檢查Serum Iron、TIBC 及 Ferritin 以確認是否有缺鐵性貧血發生。
缺鐵性貧血的典型實驗室數據為：
Serum Iron (血清鐵)下降
TIBC (總鐵結合能)上升
Ferritin (儲鐵蛋白)下降
Transferrin saturation (運鐵蛋白飽和度)下降
當體內鐵缺乏時，導致血紅素無法充分產生而發生貧血。此時體內的儲藏鐵(ferritin)已經用完，又由於貧血的緣故，每日破壞衰老紅血球所產生的血紅素相對減少，藉此所獲得的鐵量也自然不足，因此血清鐵的數值往往相當低。而身體感受到血中鐵的不足而大量製造了運鐵蛋白(transferrin)企圖能載運更多的鐵的一種補償作用，而使得TIBC會呈明顯的升高。
缺鐵性貧血的治療上，補充鐵劑是最常見的方法。鐵劑最好空腹服藥，避免和食物併服，因為食物中的磷酸與單寧酸會與鐵質結合，妨礙吸收。另外，減弱胃酸作用的制酸劑、H2阻斷劑、氫離子幫浦抑制劑等藥物，或某些抗生素(例如quinolone、四環黴素)、含鈣的食物、茶、咖啡、蛋、牛奶等，都會影響鐵質口服吸收，應避免同時服用。
是不是所有貧血都應補充鐵質? 並不是所有貧血都是缺鐵引起，如再生不良性貧血(Aplastic anemia)，是由於骨髓造血機能低下，導致血紅素產生量減少，其檢驗室數值通常為Serum Iron 明顯上升、TIBC 正常或下降、Ferritin 下降或正常。鐵質若長期攝取過多，血液中過多的游離鐵便隨著血流散佈，沉積在器官造成損害，即為血鐵沉積症。因此在補充鐵劑之前應要先確定貧血原因，才能對症下藥。

關於懷孕婦女與抗癲癇藥物--Topiramate (2015.03.24)

Topiramate是一個抗癲癇藥物，也被使用於預防偏頭痛發生。2011.03美國食品藥物管理局 (USFDA) 發布一則警訊，因為研究顯示懷孕婦女使用Topiramate與胎兒發生唇顎裂(cleft palate)風險有關。將Topiramate的孕婦安全等級由C級提高至 D級。同時更新藥品仿單，加註唇顎裂相關警語。
USFDA對藥物的孕婦安全等級 (pregnant category) 依照危險程度由低至高為A-B-C-D-X，其中的 D 等級表示：已經有足夠的證據顯示，該藥物對於胎兒存在風險，不過該風險與孕婦的利益權衡之下，仍有使用藥物的空間。

依「北美抗癲癇藥物孕婦使用登記處」(North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry, NAAED) 的資料證據顯示，孕婦於第一孕期(first trimester)使用Topiramate治療癲癇或預防偏頭痛症狀時，新生兒發生先天性唇顎裂畸型(也就是俗稱的兔唇)的風險相較無用藥婦女提高 9.60倍 (95% CI 3.60 -25.70)，1.2% vs. 0.12%。因此，根據這些證據資料建議已懷孕或尚未懷孕但近期有生育計畫之婦女，若是正在使用Topiramate，建議先請醫師評估，再決定是否停藥或更換藥物種類。
Topiramate除了用於治療癲癇(epilepsy)與偏頭痛(migraine)，其他研究中或適應症外用途相當多。包括自閉症(autism)、暴食症(binge-eating disorder)、妥瑞氏症候群(Tourette syndrome)、酒精濫用(alcohol abuse)、減重等。
事實上2012.07.17 USFDA已通過Topiramate與Phentermine的複方產品，商品名為 Qsymia，適應症為搭配節食與運動的輔助減重，USFDA孕婦安全等級為X。此輔助減重藥物核定仿單內容要求使用該藥前一定要做懷孕測試，陰性才可開始使用，並於使用期間須避孕。另外，因為唇顎裂發生於懷孕初期 (胎兒唇發育始於懷孕第5周至第7周；研究發現唇裂發生於第5周到第9周)，為避免意外懷孕，使用Qsymia期間要求每個月皆要進行懷孕測試，一旦發現懷孕須立即停用。並且於懷孕期間不建議進行減重。
許多抗癲癇藥物陸續發表了懷孕婦女藥物安全相關研究結果，目前仍然以註冊試驗(registry)的方式為主流。為了胎兒安全，懷孕或有計畫懷孕的婦女用藥一定要經過醫療人員的確認。
參考資料: Qsymia 仿單

事後避孕藥 (104.03.17)

事後避孕藥成分為高劑量黃體素，作用為干擾卵巢排卵。荷爾蒙的調控主要由大腦邊緣的下視丘傳達至腦下垂體。腦下垂體受到刺激後，便會分泌FSH(濾泡刺激素)和LH(黃體成長素)；FSH促進濾泡成熟，而濾泡周圍的細胞分泌動情素(Estradiol)；LH升高到達Peak後，將成熟濾泡刺破，使卵子排出(ovulation)。濾泡中的卵排出後，周圍的濾泡細胞轉變為黃體，開始分泌動情素及黃體素(Progesterone)，促使子宮內膜增厚，供受精卵著床。

但是，如果動情素與黃體素濃度太高，就會產生『負回饋』作用，而抑制腦下垂體分泌FSH和LH。所以事後避孕藥提供的高劑量黃體素會抑制LH，而達到延遲排卵的作用。

另外高劑量黃體素可能的作用機轉，包含使子宮內膜發生變化，而降低受精卵著床的機率；讓子宮頸黏液變得粘稠，因而使精子不易通過等。

目前核准為「事後避孕」的藥物，主要成分為高劑量黃體素。有兩種劑量包裝，第一種含有0.75 mg的Levonorgestrel共2顆，使用方法是在沒有防護措施的性行為後72小時內服用1粒，12小時後再服第2粒。後來研究顯示一次服用1.5mg的Levonorgestrel也同樣有效，因此第二種只含有1顆1.5mg的Levonorgestrel，在無避孕措施的性交後，越早使用效果越好。最好在12小時內使用，最久不超過72小時(三天)。

Levonorgestrel在使用劑量下，能防止85%可能的懷孕，其有效性隨性行為後經過的時間增加而降低 (24小時內服用，避免懷孕的機率為95%；24到48小時為85%；48到72小時使用為58%)，72小時過後使用的效果則未知。但若在相當接近排卵的時期，事後避孕藥失敗機率最大。

一般事後避孕藥物服用後的七天內可能會有點狀出血現象，屬於正常反應，並非就是月經；如果服用後有出血請勿擔心，沒有出血也並非不正常。事後避孕藥對下次月經時間的影響並不明顯。月經可能稍微提早或延後，但仍應在原定時間的一週內來臨，若延遲太多則仍需驗孕，畢竟事後避孕藥效果並非百分之百。

ü 目前為止，沒有懷孕的婦女誤服事後避孕藥而導致畸胎的案例，假使服了事後避孕藥而仍受孕，並不需要特別擔心胎兒的發育異常或子宮外孕。

ü 需要注意事後避孕藥只是「緊急避孕」，不能作為常規避孕。

口服避孕藥 (104.03.11)

口服避孕藥之機轉主要為抑制排卵；它還可使子宮頸黏液變得濃稠而不利於精蟲的穿透；此外還可抑制子宮內膜生長，使子宮內膜不適合受精卵著床。目前的口服避孕藥多是含有雌激素與黃體素的複合型荷爾蒙避孕藥。避孕效果主要來自黃體素，加入雌激素的目的在於維持子宮內膜的穩定性，減少週期間的不正常出血。

介紹常見複合型口服避孕藥兩種類型：

21顆單相型 (最普遍常見的類型)

連續服用21天，接著停用7天。下次月經會發生在這7天停藥期當中，下一盒則在停藥的第8天接著開始服用，以此循環。

24+4單相每日型

這是較新的劑型配置。每盒含有28顆錠劑，包含24顆有效錠及4顆不含活性成分的無效錠。透過縮短停藥期以減少荷爾蒙停歇期相關症狀(Hormonal withdraw symptom)。無效錠吃完後即接著使用下一盒，比較不會忘記服用，可增加服用的順從性。經期通常發生在服用4顆無效錠的期間。

自從1960年代口服避孕藥問世以來，避孕藥的基本劑型就是雌激素加黃體素。其中雌激素的成份歷數十年不變，大部分皆是使用Ethinyl Estradiol(EE)，最早開發的避孕藥含EE的劑量高達0.050mg，因此副作用明顯包括噁心、嘔吐、體重增加、乳房漲痛，或是引發子宮肌瘤或內膜增生等疑慮。

後來發現較小的劑量也可以有相同的避孕效果。因此後來開發的避孕藥，EE的部份都低於0.050mg，目前廣泛使用的"低劑量避孕藥"，其EE含量介於0.025-0.035mg之間，”超低劑量避孕藥”則僅含0.020mg的EE。超低劑量避孕藥，其噁心、乳房漲痛等副作用更少。

避孕藥的另一基本成分黃體素則有多樣變化。目前市面上使用的口服避孕藥已經不是單純的為了"控制生育"而已，不同的黃體素成份使口服避孕藥發揮不同的功能，幾種常見的黃體素及其特性請見下表：

目前含第4代黃體素：Drospirenone(DRSP)的口服避孕藥，已是怕胖愛美的女性第一選擇，是台灣市佔率最高的避孕藥。

DRSP避孕藥有什麼特點？

1. 具抑制留鈉激素(Anti-aldosterone)的作用，減少因鈉鹽滯留引起的水腫，體重增加。

2. 具抑制雄性荷爾蒙(Anti-androgenic)的作用，可以治療輕中度青春痘，使皮膚及毛髮細緻，減少色素沉著。

3. 有效減輕經前不悅症(Premenstrual dysphoric disorder, PMDD)。

脂肪細胞分泌蛋白質 104.03.03

肥胖，即是脂肪細胞(Adipocyte or fat cell)內堆積三酸甘油酯(Triacylglycerol)增大 (Hypertrophy)的結果。過氧化物酶體增殖物活化接受體(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)可分為三種亞型α、β、γ，是19900年後陸續被發現的核內接受器家族，其中PPAR-γ主要存在在脂肪組織中，在脂肪細胞分化及胰島素敏感性中扮演著重要的角色。PPAR-γ被活化後會增加脂肪細胞攝取游離脂肪酸、促進脂肪形成及促進骨骼肌攝取葡萄糖。

正常脂肪細胞的功能受到進食、荷爾蒙及神經系統的調控：例如胰島素(Insulin)可促進脂肪合成、抑制脂肪分解、並促進血糖的吸收；在飢餓狀態，脂肪細胞儲存之三酸甘油酯可被分解釋出脂肪酸(Fatty acids)，供細胞之能量來源。因此，以往脂肪細胞僅被認為是儲存過多能量之儲藏室。

然而近年的研究結果發現，其實脂肪細胞分泌許多重要的蛋白質，能夠主動調控身體其他組織或器官的生理功能。例如瘦體素(Leptin)能抑制食慾，脂聯素 (Adiponectin)能促進肌肉細胞對於胰島素的敏感性，而抗素(Resistin)則具有與脂聯素相反的功能。這些由脂肪組織所分泌的蛋白質就統稱Adipocytokines。因此，脂肪組織已被認為是個內分泌器官(Endocrine organ)，有許多研究致力於了解更多脂肪細胞分泌物質對於身體生理的影響，期能對脂肪細胞有更多的認識。

瘦體素由脂肪細胞產生，作用是向腦部報告身體的脂肪水準。瘦體素可加快新陳代謝，抑制食慾，控制體重。有數篇研究指出：肥胖成人血中瘦素的濃度遠高於正常人，而且體內脂肪愈多，血中瘦素的濃度就愈高，兩者呈現正相關。可見人類的肥胖是體內對瘦素的敏感性較差或接受體出了問題，而不是瘦素不足造成的，可稱為瘦體素阻抗性。高糖飲食習慣很可能就是造成瘦體素阻抗的關鍵。研究發現，長期高糖份的飲食習慣會增加胰島素阻抗(Insulin Resistance)的發生率，而胰島素阻抗又會觸發瘦體素阻抗。使大腦無法接受到瘦體素所發出的指令，導致食慾難以被控制。

脂聯素是與肥胖呈負相關的脂肪細胞分泌蛋白質，瘦的人血中脂聯素含量高。其具有增強胰島素敏感性，並可以減少脂肪的累積與增加能量的消耗、具抗動脈硬化、抗炎作用。脂聯素濃度上升，糖尿病、心血管疾病風險就會下降。研究指出肥胖的人體內脂聯素濃度往往偏低，因此比瘦的人更容易產生糖尿病、心血管疾病。

非洲芒果籽萃取物IGOB 131，於體外試驗中證實能影響脂肪細胞分泌蛋白質的表現，相關影響包含降低PPARγ表現、降低Leptin表現、增加adiponectin表現¹。於人體試驗中，每日兩次餐前口服150mg IGOB 131，十周後相較於使用安慰劑，試驗組體重平均減少12.8 kg (vs.安慰劑組，減少0.7公斤，P<0.01)；且試驗組受試者顯著的降低血中Leptin的濃度、顯著的增加血中Adiponectin的濃度²。

肥胖與某些慢性代謝疾病、器官老化、糖尿病及其併發症有關。因此控制體內脂肪的多寡，直接影響身體健康。尤其是整體器官功能在逐漸衰退的中老年人，要格外防止多餘脂肪的上身。

 

參考文獻

1. Lipids Health Dis. 2008 Nov 13;7:44. Inhibition of Irvingia gabonensis seed extract (OB131) on adipogenesis as mediated via down regulation of the PPARgamma and leptin genes and up-regulation of the adiponectin gene.

2. Lipids Health Dis. 2009 Mar 2;8:7. IGOB131, a novel seed extract of the West African plant Irvingia gabonensis, significantly reduces body weight and improves metabolic parameters in overweight humans in a randomized double-blind placebo controlled investigation.