美時藥訊-癌因性疲憊 2014.11.13

針對265 位台灣癌症患者疲憊症狀的分析顯示(2011)，高達8 成以上的患者在睡覺後仍感到疲
累，且精神無法恢復、全身虛弱沈重、記性變差；高達7 成以上者會出現睡眠困擾、事情做一半就做不下去，甚至需要勉強自己做事等等症狀1。甚至有研究指出近3 成的癌症患者認為，「疲憊」比掉髮、嘔吐或疼痛更讓自己困擾2。癌症患者的疲憊多以疲倦及精疲力竭的感受出現，並可能影響患者的生理、心理及認知的功能3。臨床上約僅有三成的病人曾獲得醫師對處理癌因性疲憊 (Cancer related fatigue, CRF) 的建議。

若與一般健康人的疲憊相較，癌因性疲憊更為嚴重且令人煩惱，即便經過休息或睡眠也不易改善。每3 人更有1 人會因為「疲憊」造成治療中斷，這些情況都將導致治療及預後狀況不佳。而在治療結束後仍可能長期受疲憊所影響。
通常癌症患者會以身心俱疲、疲乏、萎靡、疲倦、筋疲力盡、懶洋洋等詞語表達他的疲憊，而在身體的表現會有四肢無力、健忘、注意力不集中等的狀況發生。在情緒部分則有焦慮或情緒麻木，造成其參與活動或與他人社交的意願降低且無法享受生活，對工作的完成沒有成就感等。

美國國家癌症資訊網 (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 在CRF 治療指引中，將
CRF 定義為「一種與癌症或癌症治療有關，使人主觀上產生持續性的苦惱、疲倦、精疲力竭，並進一步造成活動力不如以往且干擾日常生活功能之症狀」4。
與疲憊發生最有關的藥物有 cetuximab、thalidomide (80-90%)，lenalidomide、imatinib、sunitinib 及 sorafenib (30-50%)，fludarabine、cladribine、bevacizumab、panitumumab 及 alemtuzumab (15-30%)。其他像是 methotrexate、ifosfamide、cisplatin、vincristine、irinotecan、paclitaxel、docetaxel、gemcitabine 等會通過血腦障壁的傳統化療藥物，也可能會透過直接的神經毒性而引起疲憊5。

造成 CRF 的原因目前並不完全清楚，有研究認為可能與發炎物質 Cytokines、下視丘-腦垂體-
腎上腺皮質路徑 (HPA)，或生理時鐘(circadian rhythm)...等的調控異常有關6。目前 CRF 的診斷並沒有一致的方式，較廣為人知及討論的診斷標準乃由 Cella 等人所提出(表一)，而該標準已被提議納入ICD 第10 版的 CRF 診斷標準內。

CRF 的治療包括了可逆性病因的特定性病因治療 (如貧血、疼痛、失眠、憂鬱或焦慮⋯等)，現
行的治療藥物主要為：一是治療貧血藥物，針對貧血造成的疲憊；另外還有抗憂鬱劑，以治療憂鬱或沮喪造成的疲憊等精神用藥。

除了特定病因的治療外，依據NCCN 之建議，在排除其它可能的原因後，當沒有明顯或可逆性病因時，可考慮以中樞神經興奮劑(Stimulant)，如Methylphenidate 或Modafinil 來治療癌症患者的疲憊4。
還有一些治療藥物陸續研究中，目前臨床試驗包括L-carnitine、Bupropion、SSRI、Armodafinil
和植物類新藥如 PG-2、靈芝等。其中PG-2 (血寶)是靜脈注射劑型的黃耆萃取物，也是第一個在國內經臨床試驗證實療效而被核准可用於晚期癌症患者做為緩解中至重度癌因性疲憊症的治療新藥。

參考資料
1. An examination of cancer-related fatigue through proposed diagnostic criteria in a sample of cancer patients in Taiwan.
BMC Cancer. 2011 Sep 6;11:387.
2. Methylphenidate in the management of cancerrelated fatigue. J Clin Oncol. 2013;31(19):2372-3.
3. Cancerrelated fatigue and its impact on functioning. Cancer. 2013;119(Suppl 11):2124-30.
4. Cancer-Related Fatigue. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Version 1. 2014.
5. Fatigue in patients with cancer. Eur J Cancer. 1998;34(11):1670.
6. Troublesome Symptoms in Cancer Survivors: Fatigue, Insomnia, Neuropathy, and Pain. J Clin Oncol. 2012;30(30):3687-96.

美時藥訊-攝護腺癌的治療 2014.11.06

攝護腺癌的治療方式可分為五大類：
第一類是暫不治療，門診持續追蹤
第二類是手術治療
第三類是放射治療
第四類是荷爾蒙治療
第五類是化學治療

    一般而言，暫不治療的病人都是第1a期，通常是經尿道攝護腺切除，意外發現癌症，所佔比率小於5%，且分化良好。在早期攝護腺癌未轉移階段可用局部治療的方式，如手術或放射治療。想要根治癌症，手術是較好的選擇，如果病人想要保有現在的生活品質或正常的性生活，則需考慮保留性功能的神經及血管。放射線療法也是局部治療的方式，但對長期療效而言，手術的復發率比放射線療法低。

    攝護腺癌轉移後，就須採用全身性的荷爾蒙療法與化學治療。荷爾蒙療法多用在第三期或第四期病人；而化學治療是最晚期病人採取的治療方式。其中攝護腺癌患者第三期(25-30%)、第四期(20-25%)約占整體病人一半。所謂荷爾蒙療法是以藥物降低病人體內雄性激素(androgen)的濃度或阻斷雄性激素與受器結合，阻止雄性激素對癌細胞之作用以達到抑制或控制攝護腺癌腫瘤細胞生長之目的。

臨床使用的攝護腺癌荷爾蒙藥物，簡述下列幾種：
1. 注射黃體生成素釋放激素類似物 (LHRH agonist)，透過持續性刺激，麻痺腦下垂體，停止其LH之分泌。可降低LH對睪丸的刺激，而抑制了雄性激素的製造。達到"藥物去勢"的目的。此類藥物使用方便、安全、副作用小，如 Leuprorelin (Leuplin)、Goserelin (Zoladex)。
2. 服用雄性激素拮抗劑，可分兩類：A. 類固醇抗雄性激素，如Cyproterone (Androcur)。 B. 非類固醇抗雄性激素，包括Flutamide (Fugerel)、Bicalutamide (Casodex)。皆可直接阻斷雄性激素與其接受器之結合，停止雄性激素的作用。
3. 「新型雄性激素合成抑制劑」，Abiraterone，經由阻斷CYP17酵素作用，而抑制腎上腺和腫瘤內的雄性激素合成。


    手術去勢及藥物去勢，向來稱作攝護腺癌的第一線荷爾蒙治療，臨床上使用LHRH agonist與雙側睪丸切除效果相同。第一線治療久了會趨於失敗，因第一線治療只抑制了睪丸的大量雄性激素製造，卻無法抑制腎上腺的少量雄性激素製造。來自腎上腺的少量雄性激素往往是第一線治療失敗的原因，此時可加上雄性激素拮抗劑，如Cyproterone (Androcur)、Bicalutamide (Casodex)，這稱為攝護腺癌的第二線荷爾蒙治療。但合併雄性激素阻斷治療具較多副作用，可能會降低病人生活品質。

Bicalutamide核准適應症：與LHRH類似劑療法或手術去勢療法併用於進展性攝護腺癌。

    任何荷爾蒙療法均無效時，可考慮使用化學治療。使用Mitoxantrone為主之化療約有25-40% 的有效率，但不能增加存活率。使用Docetaxel比Mitoxantrone可增加2個月的存活率。其他如Paclitaxel、Vinblastine、Vinorelbine、Etoposide等，或附加Estramustine和Corticosteroid也有相關報告可減緩末期疾病之進行。但攝護腺癌末期病人通常年齡較大，此項治療應在謹慎的評估後再小心進行。

    以往如果化學治療失去效果，就將進入「支持性療法」的階段，也就是沒有藥物可以延長生命。不過在2010年第35屆歐洲腫瘤醫學會大會發表（COU-AA-301研究）指出「新型雄性素合成抑制劑」Abiraterone可顯著提高男性轉移性去勢後抗性攝護腺癌 (metastatic castration-resistant prostate cancer) 的存活率，平均可再延長4個月生命，能改善疼痛且副作用輕微。目前Abiraterone須自費使用。

Abiraterone核准適應症：Abiraterone與prednisone或prednisolone併用，以治療藥物或手術去勢抗性的轉移性前列腺癌(攝護腺癌)且已接受過docetaxel治療者。

    根據衛福部各項資料顯示，2010年攝護腺癌個案數達到4392位，10年來成長2倍，而2011年死亡人數為1096人，死亡率估計約25%。人數成長跟民眾與醫師持續重視、早期發現有關，但跟美國死亡率10-12% 比較為偏高。台灣攝護腺癌五年存活率為70%，而美國的五年存活率是百分之百，這也與早期發現有關。因此男性50歲以上應做攝護腺健康檢查，如果有家族病史，應提前至40歲。

美時藥訊-Mesyrel的安眠機轉 2014.10.30

    Trazodone屬於抗憂鬱劑SARI類 (Serotonin antagonist-reuptake inhibition)，主要的藥理作用來自於：除了能抑制突觸前神經元血清素(Serotonin)再回收外，也能拮抗血清素受體 (5-HT2A receptor)、組織胺-1受體 (H1 receptor)與 α-1腎上腺素受體 (α-1 receptor)。

    Trazodone 與許多神經傳導物質受體具有親和性，包括5-HT2A、α-1、H1、α-2、SERT (Serotonin transporter/血清素運輸受體，可使血清素再回收)、5-HT2C、D2(多巴胺第二型受體)等。其中與之結合力最強的為5-HT2A受體，屬於拮抗作用。其親和力約是與SERT的親和力的100倍 (如圖一)。

    臨床上使用不同Trazodone的劑量，會產生不同的藥理作用。如使用於安眠，常用低劑量，通常為25-100mg；而使用於抗憂鬱則需較高劑量150-600mg。其劑量的差異原因，即是因為Trazodone與不同受體間有不同的親和性所致。

    Trazodone於1mg時，即可佔據約一半的5-HT2A受體 (如圖二，1mg橫線約於5-HT2A柱狀圖頂端，顯示投予Trazodone 1mg時，可佔據約一半的5-HT2A受體)。而使用於安眠劑量50mg時，可占據幾乎所有的5-HT2A受體，及約一半的H1 receptor (組織胺-1受體)和SERT，此劑量可達到最適當的安眠效果。而如果要產生完整抗憂鬱作用時，需佔據所有的SERT，劑量則需要到達約300mg (如圖二)。

    拮抗5-HT2A受體已被證實可幫助維持睡眠，而拮抗H1 receptor (組織胺-1受體)則可以誘導睡眠。Trazodone經由以上機轉，成為具有理想助眠效果的藥物，且不會有成癮性。

參考文獻
Mechanism of action of trazodone: a multifunctional drug. CNS Spectr. 2009 Oct;14(10):536-46.

美時藥訊-抗憂鬱症藥物使用現況 2014.10.23

    重鬱症(Major depressive disorder，MDD)的防治為二十一世紀的公衛領域重點。憂鬱症一般認為主要是病人腦中邊緣系統之神經途徑功能發生障礙，使得腦中特定部位缺乏正腎上腺素(Norepinephrine，NE)、血清素 (Serotonin，5-HT) 或是多巴胺 (Dopamine，DA) 等單胺類神經傳導物質。而進一步發展的理論則認為是因腦內接收器靈敏性不正常所致，即所謂的「假性」單胺類神經傳導物質缺乏，造成病人情緒低落、活動量降低及失眠等現象。

    抗憂鬱藥物的主要作用機轉是抑制神經元對NE、5-HT或是DA再回收至突觸前神經細胞，使得單胺類神經傳導物質在突觸間隙之濃度增加而達到抗憂鬱的效果。

目前臨床上使用的抗憂鬱劑大致可分為下列幾類，包括：
1. TCAs (Tricyclic antidepressants)：Doxepine、Imipramine
2. MAOIs (Monoamine oxidase inhibitors)：Meclobemide
3. SSRIs (Selective serotonin reuptake inhibitors)：Escitalopram、Fluoxetine、Paroxetine、Sertraline
4. SNRI (Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors)：Duloxetine、Venlafaxine
5. NaSSA (Noradrenergic & specific serotonergic antidepressant)：Mirtazapine
6. SARI (Serotonin antagonist & reuptake inhibitor)：Trazodone
7. DNRI (Dopamin-norepinephrine reuptake inhibitors)：Bupropion

    傳統的抗憂鬱劑如：TCAs、MAOIs，因其安全性及耐受性的問題進而影響病人的服藥順從性。而SSRIs為選擇性抑制5-HT再回收，有較少的副作用及較高的安全性，目前廣泛的被使用。對於部分病人雖然服用了SSRIs卻無法有效改善症狀，研究發現這類病人腦中NE和5-HT同時出現神經傳導功能異常情形，因此進而開發出SNRIs這類藥物，SNRIs是同時擁有抑制NE和5-HT再回收的雙重作用，也是目前治療憂鬱症的主流藥物之一，其中Duloxetine使用量逐漸成長已接近同屬SNRIs的Venlafaxine。

    臨床上抗憂鬱症藥物使用以SSRIs最多，其中Escitalopram 因作用快，副作用小於同強度SSRIs的優勢，已成SSRIs類藥物的首選。若共病焦慮的病人首選為SSRIs及SNRIs。SNRIs在緩解疼痛及難治型憂鬱症有其臨床治療地位，其對5-HT及NE的再回收有很強的抑制作用，在緩解疼痛及治療焦慮上有改善效果，且作用速度快。

    Bupropion則主要用於活力降低、合併菸癮、飲食障礙之暴食症，或曾因藥物而導致體重增加、性功能障礙的病人；而開立Mirtazapine 最常被考量的因素為失眠和食慾減退。對於困難治療的患者則可能需合併不同機轉之兩種抗憂鬱劑，如: Sertraline / Bupropion或Paroxetine / Bupropion。抗憂鬱藥物之選用，必須考量病人用藥史及對藥物副作用的耐受度；而初次開立主要依據憂鬱症的特殊症狀或是否合併其他疾病如：廣泛性焦慮、恐慌症等。

下表為2009-2012台灣抗憂鬱藥物健保申報金額統計。

 2009-2012 DDP data

美時藥訊-思覺失調症 2014.10.16

    依據100年度全民健康保險醫療統計年報顯示，台灣有113,183人診斷為精神分裂症 (Schizophrenia)；佔全台灣人口比為0.4%。以此對照全球統計之精神分裂症終生盛行率為1 %來說；推測仍有一半以上罹患精神分裂症者，未有接受醫療之行為出現。

    有關於精神疾病患者未能就醫的原因有很多，對於精神疾病知識的缺乏、社會的汙名等因素，皆可能成為阻礙精神疾病患者就醫的因素。然而，多年來發現Schizophrenia的中文名稱『精神分裂』一詞之負面觀感，亦嚴重影響初次患病之精神疾病患者及時就診率，與後續精神康復者疾病復健歷程中自身與家屬的認知。

「思覺失調症」(舊名：精神分裂症) 是一種慢性腦部疾病，因為腦部多巴胺分泌失衡，讓患者思考與知覺功能失調，包括產生一到多個聲音與自己對話的幻聽、妄想、思想紊亂等症狀。

    為去除精神病人汙名形象，近年來台灣精神醫學會積極推廣「精神分裂症更換譯名運動」。衛生福利部為呼應該項活動，於103年5月7日召開跨單位之研商會議，開始全面推動Schizophrenia中文譯名由「精神分裂症」更名為「思覺失調症」之相關配套事宜。

參考自香港對early psychosis「思覺失調症」的命名。反應schizophrenia的兩大主要病理：思考與知覺的障礙，「失調」兩字顯示一種功能狀態，不是定局，有恢復可能性，有正面樂觀性。
繼『老人癡呆症』因為更名為『失智症』後成功引起社會大眾的關心，期待新名稱「思覺失調症」不僅引起關心更可為民眾帶來『對於疾病觀念上的改變』。

    中央健康保險署並於103年6月12日召開之「全民健康保險醫療服務給付項目及支付標準共同擬訂會議」中將現行「精神分裂症醫療給付改善方案」更名為「思覺失調症醫療給付改善」案。並公告於8月21日前完成病歷系統、診斷書病名更新。相關醫學教科書等，亦會逐漸改用新名稱。期盼透過更換譯名，可以去除長久以來社會上對精神病人的偏見與錯誤認知，也給予精神病人一個健康、公平的治療與照護環境。

    日本花了7年的時間，於2002年成功將「精神分裂症」更換譯名為「統合失調症」。經宣導後，隨後2年的相關統計顯示，其就診率提升20 ~ 40 %。韓國於前年也已更名為「調弦症」。只要耐心持續治療兩到三年，思覺失調症患者有機會康復，少數人則需要終身服藥，建議讓患者回歸原本的生活，才能減少再復發。只要規則治療即可穩定於社區中生活，期待社會大眾能以正向態度接受思覺失調症病友。

DSM-5正式於2013年5月出版，「思覺失調症」其中文翻譯診斷參考如下：

引用自「精神疾病診斷及統計手冊第五版通訊」

美時藥訊-安眠藥濫用嚴重 2014.10.09

    根據台灣睡眠醫學會的調查，在台灣平均每4人就有一人有睡眠困擾，安眠藥使用的情況也愈來愈普遍。根據食品藥物管理署公布最新統計，102年安眠藥的使用量為3.27億粒，顯現出台灣民眾睡眠問題的嚴重，但濫用安眠藥的問題也不可忽視。

    安眠藥使用前3名分別為佐沛眠(Zolpidem)、舒樂安定(Estazolam)及溴西泮(Bromazepam)。安眠藥屬第3ヽ4級管制藥品，均為醫師處方用藥。

    其中，共開出1.6億顆史蒂諾斯，平均約可以分給全台灣的人一人8顆，可見史蒂諾斯在台灣極度氾濫。有病患一年拿走一萬七千多顆使蒂諾斯，平均一天用量超過46顆。

    食品藥物管理署加強安眠藥稽核管理，102年總計查獲16件醫師不當開立安眠藥之案件，其中最嚴重的兩件處12萬元罰鍰併停止處方1年。為避免濫用，健保局要求醫療院所開立短效安眠藥「使蒂諾斯」處方時，應遵守下列規定。醫師若未依規定開立安眠藥給患者，健保局將不給付該筆費用，且再犯還將給予違約記點。

1. 首次失眠求診民眾，最多只能領取七天藥量。
2. 同一患者半年在不同醫療院所領取使蒂諾斯的用藥天數，以現行每日建議劑量十毫克為例，若超過每天建議量三倍以上的重度依賴者，患者將被列入「關懷輔導名單」。
3. 2013/11/1要求醫師在診間開立使蒂諾斯處方前，須進行VPN電腦連線查詢該病患是否屬於重度安眠藥的依賴者，一旦醫師未依規定逕自開立大量安眠藥，該筆費用將無法獲得健保給付。
4. 2013/7/1 限制同一病人在同醫療院所領藥，若每季超過一百八十天的建議劑量(現行每日建議為10mg)，超過部分健保就不予支付。

    失眠是現代文明病，適當合理使用安眠藥輔助，可改善睡眠與作息。然而，並不是每種失眠都適用安眠藥，對於安眠藥效果不佳的失眠類型如：
「合併有焦慮症或憂鬱症等情緒症狀的失眠類型」，只吃安眠藥是治標不治本，失眠常常合併焦慮症或憂鬱症，必須釐清症狀再對症治療，才能徹底改善失眠。
「日夜節律睡眠障礙」，例如經常熬夜到半夜2點、隔天睡到早上10點的人，勉強早點起床會精神不振，誤認為有失眠問題。事實上，年輕人太晚睡晚起或老年人太早睡早起，都是因大腦的生理節律被設定延後或提前所造成，此時服用安眠藥不僅無效，甚至有依賴的風險。建議可在早上曬太陽20分鐘，有助於調節日夜節律，改善失眠。

    其他引起長期睡眠問題的原因，像是身體疼痛、慢性身體問題、生活壓力、作息不穩定等，都是要處理根本的問題後，才有辦法真正改善睡眠。

美時藥訊-新機轉糖尿病藥物 2014.10.02

    2014年USFDA核准了第二個SGLT-2 抑制劑：Dapagliflozin (商品名 Farxiga)。為了改善降血糖藥物可能產生的低血糖、體重增加等副作用，新機轉糖尿病藥物不斷地被開發出來，SGLT-2 抑制劑 (Sodium-Glucose Co-transporter 2 Inhibitors, SGLT-2 Inhibitors) 便是其一。SGLT-2 抑制劑提供一種新穎獨特的治療方式，其作用機轉與胰島素無關，作用在抑制腎臟的近端腎小管上的鈉-葡萄糖的共同運送受體 (Sodium-Glucose co-transporter, SGLT2)，阻斷在腎臟的葡萄糖再吸收，導致尿中葡萄糖排泄增加，可降低血漿葡萄糖濃度和體重，而且較無低血糖的副作用。

    正常健康成人每天經由腎臟腎絲球過濾大約180 g葡萄糖至腎小管，近99％ 的葡萄糖會被腎臟再吸收。其中90 % 由近端腎小管的SGLT-2 被再吸收回到血液中，10 % 是由亨利氏彎管下行枝SGLT-1 吸收，故正常健康人的尿液中是不會有葡萄糖。SGLT-2 抑制劑就是讓葡萄糖濾出到尿液中後，就不要再被吸收回來。

    其中之一臨床試驗收錄 808 位第二型糖尿病的受試者，平均年齡為60歲、罹患糖尿病14年、糖化血色素為8.5%；每天需要至少30單位的胰島素，或是需服用二種以上的降血糖藥物。受試者共分成四組，安慰劑、2.5mg、5mg、10mg的Dapagliflozin治療48週。

    受試者在第24週時追蹤糖化血色素，安慰劑組下降0.39%，服用2.5mg Dapagliflozin 組下降0.4%，服用5mg下降0.49%，服用10mg下降0.57%。而且很重要的一點，就是服用Dapagliflozin的受試者有體重下降的效果，每日服用2.5mg的組別平均可以降低2.2公斤，減少腰圍達1.7cm。高劑量的組別在體重及腰圍的變化更是明顯。研究持續觀察到48週，這些優點依舊能維持。

    Dapagliflozin被USFDA核准做為輔助飲食和運動，以改善第2型糖尿病成人血糖控制。可為單藥治療、併用 metformin 做為初始治療、或附加到其他口服降糖藥，包括Metformin、Pioglitazone、Glimepiride、Sitagliptin 和胰島素等。

    受試者副作用報告中，最常見的是生殖器的真菌感染和尿路感染。且不建議使用於活躍性膀胱癌患者或中度至重度腎功能損害患者。

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SGLT-2 inhibitors核准上市時間
Canagliflozin：FDA (2013, 3), EU (2013, 11)
Dapagliflozin：FDA (2014, 1), EU (2012, 11)
Dapagliflozin + Metformin：EU (2014, 1)