子宮肌瘤 (2015.05.21)

子宮肌瘤是一種良性、荷爾蒙依賴性的平滑肌瘤，多見於30-50歲的女性。據統計，這個年齡層的女性有1/5罹患子宮肌瘤。其中大部份人沒有明顯症狀，在例行性的婦科檢查時，經由醫師意外發現。子宮肌瘤的臨床症狀與大小、數量關係不大，而與生長部位、生長速度與繼發性改變有關。也會有子宮肌瘤已大至8-9cm卻沒症狀的病人。

子宮肌瘤的分類，依位置可分為3種

1. 漿膜下肌瘤 (subserous type)：為肌肉層生長出來，往外向骨盆腔突出，因為其生長空間較大而不受限制，漿膜下肌瘤可長的較大。通常臨床症狀較不明顯，可能要長到相當大，壓迫到附近的器官，才會出現症狀，如頻尿、解尿困難、便秘、腹部摸到腫塊等。

2. 黏膜下肌瘤 (submucous type)：為肌肉層生長出來，往內向子宮腔突出，有時充滿子宮腔，甚至經子宮頸突出於子宮外，這種子宮肌瘤是最少見的一種。最明顯的臨床症狀為經血量很多，嚴重時會造成貧血。

3. 間質肌瘤 (intramural type)：為最常見的子宮肌瘤，生長在子宮肌肉層裡面，上述二大類肌瘤出現的症狀都可能發生。

臨床治療上根據患者的年齡、未來是否希望懷孕、症狀以及肌瘤位置、大小、數目考量。一般來說，只要子宮肌瘤沒有症狀，多以每半年至一年追蹤一次。若子宮肌瘤快速增大或出現明顯症狀時，則應考慮接受進一步治療。

目前子宮肌瘤治療以手術切除為主，依部位不同有不同的手術方式。想要懷孕的女性可考慮僅切除子宮肌瘤，術後仍保有子宮功能；對於不想懷孕又擔心復發的女性，則可以考慮摘除子宮。子宮肌瘤若大到十幾公分以上，切除肌瘤手術過程中可能引發較大量出血，會建議在術前2、3個月，每個月注射一次Leuprolide，待肌瘤縮小後再動手術。

Leuprolide是一種GnRH analoges (GnRH, Gonadotropin releasing hormone)，可抑制卵巢製造性荷爾蒙，並達到類似停經的狀態，可使子宮肌瘤減少40-60 %的體積。但在停藥後肌瘤會漸漸恢復其原來大小。

至於子宮肌瘤是否容易復發再生，因個人體質而異，一般而言，越年輕、肌瘤長越多顆的女性，復發率越高，約占所有子宮肌瘤患者的10%。

以往在有限的藥物治療中，每個月注射Leuprolide是標準治療選擇之一。目前有另一個新選擇，口服黃體素受體調節劑(selective progesterone receptor modulator)—Ulipristal。

Ulipristal適應症

使用於患有中等至嚴重程度子宮纖維瘤症狀的生育年齡成年女性，作為手術前治療之用。

Ulipristal口服吸收很快，與人類黃體素接受器有很高的親和力，會干擾黃體素功用。對子宮肌瘤細胞具有抗增殖（antiproliferative）、抗纖維化（antifibrotic）、和自動凋亡（proapoptotic）等功用，對子宮內膜有抗增殖作用，不但可造成無月經，也可以減少肌瘤體積。但對正常子宮平滑肌細胞則無影響。

比較Ulipristal 和Leuprolide治療子宮肌瘤的試驗，收錄將接受手術切除子宮肌瘤的患者，受試者分為三組：

1. 95位18-50歲有症狀、併多量出血的子宮肌瘤患者，每天口服Ulipristal 5mg，使用3個月。

2. 100位相同症狀的患者，每天口服Ulipristal 10 mg，使用3個月

3. 95位相同症狀的婦女，每月注射Leuprolide 3.75 mg，使用3個月

結果在Ulipristal 5 mg組有90 % 患者能成功控制出血；在Ulipristal 10 mg組有98 %，在Leuprolide組有89%，三組的控制出血的效果均佳。治療後至無月經(amenorrhea)的時間，三組分別平均為7天、5天、21天。出現中度到嚴重熱潮紅 (hot flashes)的副作用，在三組分別為11 %、10 %、40 % (P<0.001 for each dose of ulipristal acetate vs. leuprolide acetate)。口服Ulipristal 5mg和10 mg與注射Leuprolide比較，控制子宮肌瘤的出血效果相近，但熱潮紅的副作用較少¹。

至於長期使用Ulipristal治療子宮肌瘤的研究，近期也有一些成果發表。研究間歇使用(intermittent treatment) Ulipristal來治療子宮肌瘤，使用期間為：一次周期為3個月。使用3個月後停止用藥，休息至第二次月經來時的第一天，再開始第二周期使用。兩篇長期使用Ulipristal的文獻，分別使用了2個周期與4個周期，結果發現對於減小肌瘤體積與減少出血效果同樣優異，並且停藥間期也能控制肌瘤成長，且耐受性良好，提昇生活品質^{2, 3}。

或許，未來長期口服Ulipristal可望成為有症狀的子宮肌瘤患者除了手術治療外的選擇。

參考文獻

1. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N Engl J Med. 2012 Feb 2;366(5):421-32.

2. Long-term treatment of uterine fibroids with ulipristal acetate. Fertil Steril. 2014 Jun;101(6):1565-73.e1-18.

3. Efficacy and safety of repeated use of ulipristal acetate in uterine fibroids. Fertil Steril. 2015 Feb;103(2):519-27.

Goserelin預防乳癌患者因化療造成的不孕? (2015.05.14)

卵巢衰竭是化學治療常見的副作用。2015年3月NEJM刊載了一篇研究：雌激素受體為陰性、停經前的早期乳癌患者，術後接受標準化療合併使用Goserelin有很多好處。研究者指出：除了可以暫時將卵巢功能抑制，保護卵巢不接受化學藥物損害，增加往後受孕機率之外，還可以延長無疾病時間以及總體存活率。

由於人體天然GnRH (Gonadotropin releasing hormone)釋放是波動型，所以腦下垂體釋出濾泡刺激素(FSH)及黃體激素(LH)也是呈現波動型。FSH及LH作用在卵巢，控制著卵泡的成熟與性腺荷爾蒙(estrogen)的製造。

天然GnRH的半衰期極短，約2-5分鐘。一旦GnRH與腦下垂體的受體結合後，就會分泌出FSH及LH。假如GnRH在與其接受體結合後就不再分開，將會造成接受體被佔滿。如此一來將導致下一波GnRH無接受體可結合。此效應會使血中FSH、LH濃度下降，造成性荷爾蒙無法合成，卵泡無法成熟。

Goserelin 為下視丘促性腺釋放激素的類似物 (GnRH agonists)，其與接受器親和力比天然的GnRH強了約100-200倍，而且更不易被分解。28天給予一次，可抑制卵巢製造雌激素，並達到類似停經的狀態。而若停止Goserelin的投予，則約2週後FSH及LH可開始分泌，卵巢功能在6週左右恢復。

該研究共收錄257位雌激素受體為陰性、停經前的早期乳癌患者，術後隨機分成兩組：一組為接受標準化學治療加上goserelin治療，另一組為接受單獨的標準化學治療。

試驗的主要終點評估(Primary endpoint)是觀察治療後2年內卵巢功能的衰竭率。卵巢功能衰竭定義為6個月沒有月經，同時血中FSH值到達停經的標準。試驗的次要終點評估為懷孕(pregnancy)以及無疾病期存活(Disease-free survival，DFS)和總體的存活(Overall survival，OS)。

試驗結果發現，卵巢功能衰竭在合併goserelin治療的組別是8%；在單獨化療組是22% (odds ratio, 0.30; 95% confidence interval [CI], 0.09 to 0.97; two-sided P=0.04)；合併Goserelin治療組與單獨化療組的受孕率，分別是21%和11% (P=0.03)。在合併goserelin治療組，PFS (P=0.04)和OS (P=0.05)也較高。

研究結果顯示以Goserelin與標準化療併用，有保護卵巢、抗拒衰竭的表現，並降低早發停經和提高受孕的機率。因此年輕女性患有早期乳癌、陰性雌激素受體，需接受化學治療，又還希望以後懷孕的話，這是可以考慮的治療方式。但此研究受試者太少，可能還需要更大規模的試驗來證實此結論。

參考文獻

Goserelin for ovarian protection during breast-cancer adjuvant chemotherapy. N Engl J Med. 2015 Mar 5;372(10):923-32.

接受替代治療 人生谷底翻升現曙光

不再 毒癮 接受替代治療 人生谷底翻升現曙光

「替代治療是一種新型態的 成癮減害治療，在患者定期的 回診追蹤和按時服藥治療與 自我管理下，大部分的患者都 能成功回歸正常人的生活步 調。」新北市立醫院精神科 段永章主任

ATC & AHFS (2015.04.28)

WHO/ATC (World Health Organization/Anatomical Therapeutic Chemical Classification；簡稱WHO/ATC)，與美國 AHFS/DI (American Hospital Formulary Service/Drug Information；簡稱AHFS/DI) 都是世界上常用的藥品分類編碼系統，其應用的範圍包含：衛生單位進行藥品項目的管理、學界評估用藥品質、醫療效益之分析，以及產業界行銷管理模式的建立等。

ATC code共有七個大寫英文字或數字組成。第1、4、5位為大寫字母，而2，3，6，7為數字。共分成五層。第一層大寫字母，代表其藥物在解剖學上作用位置的分類，共14類。

以SSRI類，成分為Fluoxetine的抗憂鬱劑來說，ATC碼的結構如下:

同一成分的藥品，可能因為不同劑型或用法，會有不同的ATC code。例如Dexamethasone，口服和針劑的ATC code為H02AB02，口內膠就是A01AC02，而眼藥膏就是S01BA01。

WHO/ATC 查詢網址 http://www.whocc.no/atcddd/

AHFS/DI 以美國食品藥物管理局所核准藥品為範圍。編碼不像ATC code編到個別化學物質。如: 第一代Cephalosporins (cefazolin、cefadroxil、cephalexin) 其AHFS/DI 編碼皆為08120604。

衛生福利部食品藥物管理署於103年5月22日，公告藥品藥理治療分類編碼原則。內容為:

鑒於WHO/ATC及AHFS/DI兩大系統大都針對單方藥品分類居多，而本國藥品存有相當程度的複方藥品，或同成分同劑型卻有不同適應症的核定，或適應症內容略有差異，故該署分類時予以編訂主碼、補充碼及副碼，而其編碼之認定原則，請詳見附件之本國藥品藥理治療分類編碼原則。

本國藥品藥理治療分類編碼原則

1. 一般原則：

(1) 按WHO 公告之ATC 編碼依成分、國內核准之適應症及劑型編列ATC 代碼，並依ATC 之藥理分類，編列相對應之AHFS 代碼。
(2) 依據本署核准適應症及參考資料(Micromedex, Martindale)之藥理分類而編列各成分，若AHFS/DI 碼有2 個以上時，以AHFS/DI紙本查詢到的編碼為主。
(3) 國內製劑編碼包含主碼及副碼，主碼指以該製劑之成分、適應症及劑型編列ATC 及相對應的AHFS 代碼，副碼為該製劑中所有個別成分之代碼，仍以該製劑之適應症及劑型，編列ATC 及相對應的AHFS 代碼。
(4) ATC 或AHFS 分類碼應以最新版本編碼更新。

2. 單方製劑的編碼原則：

(1) 依國內核准適應症僅可編列一個ATC/AHFS 代碼時，編列一個主碼。
(2) 單方製劑依國內核准適應症可編列2 個以上ATC/AHFS 代碼，以臨床主要用途為主碼，其餘增編列補充碼，及所有成分之副碼。

3. 複方製劑的編碼原則：

(1) 依國內核准適應症僅可編列一個ATC/AHFS 代碼時，編列一個主碼及所有成分之副碼。
(2) 複方製劑依國內核准適應症可編列2 個以上ATC/AHFS 代碼，以臨床常用成分編列一個主碼及所有成分之副碼。
(3) 複方製劑，對所有個別成分皆給予單方的編碼為副碼。

4. 原料藥的編碼原則：依成分編列所有相關之副碼。

5. 未收載於WHO 之成分的編碼原則：

(1) 依適應症、藥理分類及藥品劑型查詢參考資料編列至可判斷之階層。
(2) 不具療效的成分，如注射劑之溶媒，ATC 為V07，AHFS 編列為9600。
(3) 具有其他治療效果的成分，ATC 為V03，AHFS 編列為9292。

2015 血液病學會年會

On April 18th, Lotus participated the Hematology Society of Taiwan 2015 conference.

It was the first time we had a booth at the hematology society annual conference.

Not only the members of the Hematology Society, but also the representatives of other pharmaceutical companies were amazed at our booth and the bright image of new Lotus.

We have also done a little survey about the Generic Branding. 

Questions were about the important factors of choosing medication, generic medication and generic company. Totally, we collected about 85 questionnaires. According to the result of the survey, physicians did care about the quality of the generic as well as if the pharmaceutical facilities have passed high-standard of inspections. 

Lotus’s facility not only had TFDA PIC/s GMP, but also approved by FDA, EU and JP PMDA.

We provided international quality of generic products to the market. 

Next step, we would constantly produce and import more and more high-quality oncology products to Taiwan, 25 projects in development, and aimed at being the first ranking in Taiwan and getting into Top 5 companies in Asia.

Acarbose 對體重的影響 (104.04.14)

Acarbose主要之作用機轉為抑制澱粉及雙醣類之分解，延緩葡萄糖的吸收。可降低飯後血糖、胰島素濃度，甚至空腹血糖。服用α-glucosidase inhibitor的病人如果出現低血糖，治療時必須使用葡萄糖或牛奶，但不能使用蔗糖(因lactase不受抑制，但sucrase會受抑制)。

主要作用於小腸，使小腸前半段醣類吸收減少，然代償作用使小腸後半段的酵素活性增強，增加醣類的吸收，所以碳水化合物的總吸收量變化不大。

最主要為胃腸副作用，包括脹氣、腹脹、腹痛、腹瀉及腹鳴。Acarbose之使用禁忌為對acarbose或其賦形劑成份過敏者；肝硬化、腸潰瘍、腸阻塞、慢性胃腸道不適伴隨明顯消化或吸收障礙者；不可使用於嚴重腎功能衰退之病患(Ccr < 25ml/min)。Acarbose 對體重的影響，一般認為不會增加體重，而是稍微減輕體重。
Acarbose 造成體重減輕的機轉，是因為減少進食吸收的效率。Acarbose抑制澱粉及雙醣類之分解能使碳水化合物的吸收產生改變 (malabsorption)¹。部分未分解而難被吸收的碳水化合物會進入大腸，由大腸的細菌經由發酵的方式變為短鍊的脂肪酸²，發酵過程中會產生氣體，這也是為甚麼Acarbose會有脹氣的副作用。短鍊的脂肪酸再經由大腸吸收³。正常情況下碳水化合物每公克能產生4大卡。然而，碳水化合物經由大腸內細菌發酵的過程的能量轉換並無法這麼完全，這是因為過程中細菌需要能量進行發酵，當然還包括發酵過程中會產生熱與氣體，以上都是能量的消耗。
據估計經由大腸細菌發酵的碳水化合物，過程中人體能吸收的熱量為每公克2大卡。只有在小腸吸收的50% (4大卡 vs. 2大卡 )⁴。在正常飲食情況下，使用Acarbose 六個月，每天將會減少26大卡的吸收；使用12個月，每天平均減少17大卡的吸收，因此經由減少熱量的吸收，而造成體重減輕。用另一個方式說明，Acarbose會造成每天攝取5-10% 的碳水化合物難以在小腸被吸收，而進入大腸再經由細菌發酵的方式轉換為短鍊脂肪酸來吸收^5-8。一般認為Acarbose 能減輕的體重不多，並可能與日常飲食中碳水化合物的比例有關，若碳水化合物的比例高，減輕的體重會較明顯。
參考文獻
1. Jenkins DJA, Taylor RH, Goff DV, Fielden H, Misiewicz JJ, Sarson DL, Bloom SR, Alberti KGMM. Scope and speci®city of acarbose in slowing carbohydrate absorption in man. Diabetes 1981; 30: 951-954.
2. Royall D, Wolever TMS, Jeejeebhoy KN. Clinical Signi®-cance of Colonic Fermentation. Am J Gastroenterol 1990; 85:1307-1312.
3. McNeil NI, Cummings JH, James WPT. Short chain fatty acid absorption by the human large intestine. Gut 1978; 19: 819-822.
4. Livesey G. The energy values of dietary ®bre and sugar alcohols for man. Nutr Res Rev 1992; 5: 61±84.
5. Stephen AM, Haddad AC, Phillips SF. Passage of carbohydrate into the colon: direct measurements in humans. Gastroenterology 1983; 85: 589-595.
6. Englyst HN, Cummings JH. Digestion of the polysaccharides of some cereal foods in the human small intestine. Am J Clin Nutr 1985; 42: 778-787.
7. McNeil NI. Contribution of the large intestine to energy supplies in man. Am J Clin Nutr 1984; 39: 338-342.
8. Jenkins DJA, Cuff D, Wolever TMS, Knowland D, Thompson LU, Cohen Z, Prokipchuk E. Digestibility of carbohydrate foods in an ileostomate: relationship to dietary ®ber, in vitro digestibility, and glycemic response. Am J Gastroenterol 1987; 82: 709-717.

缺鐵性貧血 (104.04.01)

貧血為血紅素(hemoglobin, Hb)、血比容(hematocrit)或紅血球數目下降的疾病，造成血液攜氧能力降低，症狀包含虛弱、疲倦、頭痛、暈眩、蒼白。世界衛生組織對貧血的定義：男性血紅素低於13 g/dL，女性血紅素低於12 g/dL。
缺鐵性貧血(Iron deficiency anemia, IDA)為最常見的貧血類型。台灣缺鐵性貧血盛行率在男性約0.2%，女性約2.1%，高危險群包括：兩歲以下孩童，年齡大於六十五歲老人，青少女，懷孕或哺乳婦女等。
鐵是人體骨髓在造血過程中所需要的基本原料。人體中鐵的運輸與儲藏，分別由運鐵蛋白(transferrin) 與儲鐵蛋白(ferritin)負責，運鐵蛋白將鐵運送到肝臟及網狀內皮組織中由儲鐵蛋白儲藏起來；或是運輸到骨髓製造血基質(heme)。
鐵的相關實驗室正常檢驗數值範圍
Serum Iron (血清鐵): 51-209 µg/dL
TIBC (總鐵結合能): 268-593 µg/dL
Ferritin (儲鐵蛋白): ♂：28-365 ng/mL,♀：5-148 ng/mL
Transferrin saturation (運鐵蛋白飽和度): 20-50%
[臺大醫院檢驗醫學部臨床檢驗手冊]
“血清鐵” 並不是指血中游離的鐵，而是和運鐵蛋白結合的鐵。約佔運鐵蛋白結合量的20-50%。而血液中運鐵蛋白所能夠結合鐵的總量稱為”總鐵結合能”(TIBC；Total Iron Binding Capacity)。
當鐵缺乏時，血紅素的製造會有缺陷，所形成的紅血球體積變小、大小不均且數量也會減少。因此當MCV (平均紅血球體積)小於80時，就應檢查Serum Iron、TIBC 及 Ferritin 以確認是否有缺鐵性貧血發生。
缺鐵性貧血的典型實驗室數據為：
Serum Iron (血清鐵)下降
TIBC (總鐵結合能)上升
Ferritin (儲鐵蛋白)下降
Transferrin saturation (運鐵蛋白飽和度)下降
當體內鐵缺乏時，導致血紅素無法充分產生而發生貧血。此時體內的儲藏鐵(ferritin)已經用完，又由於貧血的緣故，每日破壞衰老紅血球所產生的血紅素相對減少，藉此所獲得的鐵量也自然不足，因此血清鐵的數值往往相當低。而身體感受到血中鐵的不足而大量製造了運鐵蛋白(transferrin)企圖能載運更多的鐵的一種補償作用，而使得TIBC會呈明顯的升高。
缺鐵性貧血的治療上，補充鐵劑是最常見的方法。鐵劑最好空腹服藥，避免和食物併服，因為食物中的磷酸與單寧酸會與鐵質結合，妨礙吸收。另外，減弱胃酸作用的制酸劑、H2阻斷劑、氫離子幫浦抑制劑等藥物，或某些抗生素(例如quinolone、四環黴素)、含鈣的食物、茶、咖啡、蛋、牛奶等，都會影響鐵質口服吸收，應避免同時服用。
是不是所有貧血都應補充鐵質? 並不是所有貧血都是缺鐵引起，如再生不良性貧血(Aplastic anemia)，是由於骨髓造血機能低下，導致血紅素產生量減少，其檢驗室數值通常為Serum Iron 明顯上升、TIBC 正常或下降、Ferritin 下降或正常。鐵質若長期攝取過多，血液中過多的游離鐵便隨著血流散佈，沉積在器官造成損害，即為血鐵沉積症。因此在補充鐵劑之前應要先確定貧血原因，才能對症下藥。