Lotus 2014 Year End Party

This was the first year-end party after the integration of Lotus and Alvogen.
All members of Lotus Pharmaceutical gathered to celebrate the super yellow Friday and the fruitful results with all the effort we made in 2014. The partcipants of this event included people from our headquarter in Taipei and from our plant in Nantou. More than three hundred of the members danced together with yellow Lotus T-shirt was truly an impressive and fantastic image.

Moreover, through Room Escape, Takegism, all members displayed the best teamwork spirit to solve the problems they encountered during the game. We believed that teamwork ability was very important to help us achieve our goal as to be the leading pharmaceutical company in Taiwan.

阿茲海默症藥物進展 2015.02.09

人口老化情形越來越嚴重，受阿茲海默症(Alzheimer’s disease, AD)所苦的人口會不斷增加。阿茲海默症是一種的神經退化性疾病，至今沒有有效治療阿茲海默症的藥。乙醯膽鹼酯酶抑制劑(acetylcholinesterase inhibitor, AChEI)與NMDA拮抗劑是目前臨床上能延緩病程的藥物，併用此兩種藥物臨床試驗證實效果更佳。2014年12月USFDA核准了Memantine與Donepezil的複方產品Namzaric capsule：14mg or 28mg memantine extended-release + 10mg Donepezil。

阿茲海默症的主要病理特徵是神經細胞外出現β-澱粉樣蛋白斑(amyloid plaque)以及在神經細胞內出現神經元纖維糾結(neurofibrillary tangles)。Aβ (amyloid-β)是一段40 到42 個胺基酸的胜肽，由澱粉樣蛋白前驅蛋白(amyloid precursor protein, APP) 經由β-與γ-分泌酶(secretase)水解後形成。

學者認為Aβ聚集發生是致病的機制之一，因此找尋Aβ聚集抑制劑是這幾年醫藥界希冀治療阿茲海默症的機會。

但近年來嬌生(Johnson & Johnson)、輝瑞(Pfizer)兩大藥廠相繼宣布阿茲海默氏症新藥Bepineuzumab臨床實驗失敗了，後續禮來(Eli Lilly)也宣布Solanenumab在臨床實驗中並無療效。Baxter的試驗藥Gamma globulin (Gammagard原核准使用於原發性體液性免疫不全症)於治療阿茲海默症也宣告失敗。其中雖然輝瑞的Dimebon在臨床研發過程中，曾一度顯示出一些樂觀的數據，但最後在2013年仍被USFDA正式拒絕。人類對抗阿茲海默症的戰爭頻頻受挫，這些藥都是針對β-澱粉樣蛋白斑設計，目前急需解決的問題是：先弄清楚β-澱粉樣蛋白斑與阿茲海默症的因果關係。

Leflunomide 作用機轉概論 2015.02.02

類風溼性關節炎(Rheumatoid arthritis, RA)的自體免疫致病機轉中，T細胞扮演很重要的角色。RA的致病機轉可能是由於未知抗原(Antigen, 可能是自體抗原或外來抗原)，被抗原呈現細胞(Antigen presenting cell, APC)其第二型組織相容複合體分子(class II major histocompatiblity complex molecule, MHC II；人類白血球抗原另稱HLA)結合，呈現給T細胞上的T細胞受器(T cell receptor, TCR)，連結後活化T細胞。

T細胞活化後產生發炎性的細胞激素(Cytokines)，像是腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factorα, TNF-α)及介白素1,6 (Interleukins 1 and 6, IL-1,6)。同時也會分泌驅化因子(Chemokins, 如IL-18)。這些分子會促使發炎細胞進入關節腔，造成滑液囊的發炎。

同時T細胞也會產生血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)，使局部血管新生，讓更多發炎細胞浸潤。TNF-α, IL-1, IL-6 這些發炎細胞激素也會刺激關節中的巨噬細胞與纖維母細胞分泌軟骨分解酵素像是基質金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases, MMPs)，造成軟骨的破壞。因此T細胞在RA疾病發展的初期扮演關鍵性的角色。

Leflunomide是個前驅藥(Prodrug)在體內會轉為活性代謝物A771726

1其可抑制Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH)¹，導致T細胞的嘧啶(Pyrimidines)合成減

少，

2抑制T細胞的增生(使T細胞之增生的細胞週期停止於G1期)，達成免疫調節的作用。

3同時，A771726也可抑制抗原呈現細胞(Antigen presenting cell, APC)與T細胞的連結交互作

用，所產生後續的免疫反應²。

4A771726 是強力的nuclear factor-κB (NF-κB)抑制劑，阻止其活化。NF-κB是調節免疫細胞

功能的重要訊息轉錄因子，對於發炎反應相當重要³。

5高劑量的A771726可以抑制Tyrosine kinase，抑制免疫細胞從G0期進入G1期，減少細胞

增生(Proliferation)⁴。

6另外A771726也可藉由減少pyrimidine的合成，可使得CD4+ T 細胞較傾向分化成T helper

2 cell (Th2)，而減少分化成與促發炎相關的T helper 1 cell (pro-inflammatory Th1)⁵。

藉由以上機轉，Leflunomide具免疫調節功能用來治療類風濕性關節炎。

Update 2011: leflunomide in rheumatoid arthritis - strengths and weaknesses. Curr Opin Rheumatol. 2011 May;23(3):282-7.

參考文獻

1. The immunosuppressive metabolite of leflunomide is a potent inhibitor of human dihydroorotate dehydrogenase. Biochemistry 1996;35:1270–3.

2. Disruption of the interaction of T cells with antigen-presenting cells by the active leflunomide metabolite teriflunomide: involvement of impaired integrin activation and immunologic synapse formation. Arthritis Rheum. 2005 Sep;52(9):2730-9.

3. Immunosuppressive leflunomide metabolite (A771726) blocks TNF-dependent nuclear factor-κB activation and gene expression. J Immunol 1999; 162:2095–102.

4. Inhibition of protein tyrosine phosphorylation in T cells by a novel immunosuppressive agent, leflunomide. J Biol Chem 1995;270:12398–403.

5. Restriction of de novo pyrimidine biosynthesis inhibits Th1 cell activation and promotes Th2 cell differentiation. J Immunol. 2002 Sep 15;169(6):3392-9.