人生 不該縮在陰暗角落裡

替代治療 解放毒癮、重獲自由新生

毒品危害的潛在傷害力無法想像，更需要時間與耐心去根治解決，
『而所有毒品中，海洛因的藥癮期潛伏期短，加上它必須以靜脈注射，對於身體的傷害和後續牽引出的生理心理影響更鉅大，一旦違法濫用，絕少有藥癮者能不靠任何醫藥外力協助，可撐過戒斷症狀發作時期，完全長期的自我杜絕毒品使用。』楊聰財院長語重心長說到。

類風溼性關節炎口服新藥小分子免疫標靶藥物 2015.01.26

類風濕性關節炎(Rheumatoid arthritis, RA)的起因是免疫系統失衡，體內產生許多不必要的抗體來破壞身體正常的結構，導致關節腔內滑液膜慢性發炎，出現對稱性關節腫痛變形。其中免疫細胞常扮演釋放促發炎細胞激素(Pro-inflammatory cytokine)之角色。

從傳統DMARDs到生物製劑再到小分子標靶藥物；從細胞激素(Cytokine)、受體到訊息傳遞路徑，人類對類風濕關節炎治療的探索已有百年歷史。近年來，關於JAK/STAT訊息傳遞路徑的研究備受關注。JAK/STAT路徑是90年代在研究干擾素(interferon)時發現的一種重要的訊息傳遞路徑。研究發現，促發炎細胞激素的生成是經由JAK (Janus Kinase)將訊號從免疫細胞的表面傳送至細胞核內。

JAKs包含了4種酪氨酸激酶(tyrosine kinases)：JAK1、JAK2、JAK3和tyrosine kinase 2 (TYK2)，當細胞激素受體(Receptor)受到其配體(如IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 and other cytokines)刺激，JAKs便會磷酸化，接著再活化下游的STAT(signal transducer and activator of transcription)蛋白。此路徑將訊息由細胞質傳遞到細胞核內，廣泛參與細胞的增殖、分化、凋亡及免疫調節過程，包含釋放促發炎細胞激素(Pro-inflammatory cytokine)：TNF、IL-6等，引起發炎反應。

Tofacitinib是一種口服JAK抑制劑，主要抑制 JAK1、JAK3。與目前多數RA治療藥物主要作用於細胞外不同，是以細胞內訊息傳遞路徑為目標。Tofacitinib藉由阻斷JAK/STAT路徑，阻止訊息傳導、阻止轉錄活化因子(signal transducers and activators of transcription, STATs)的磷酸化(phosphorylation)與活化，進而抑制基因的轉錄，減少相關的發炎細胞激素的產生，達到治療類風濕性關節炎的目的。

Tofacitinib，已完成多達三十幾項人體試驗，包含六項大型的第三期人體試驗，並於2012年通過美國藥物食品管理局 (US FDA) 新藥審查許可。

因生物製劑針劑施打較麻煩，且須冷藏保存，患者出遠門很不方便，口服小分子免疫標靶藥物可改善使用針劑治療的不方便性，可望提升病人服藥的方便性和順從性，且藥物價格也相對的較為低廉。根據目前發表的臨床試驗數據來看，效果與目前的生物製劑相當，甚至稍好。以類風濕性關節炎為例，Tofacitinib大約一個月即可有60-70％的ACR20有效率。即使在用過生物製劑而無效的嚴重類風濕性關節炎病人，仍有50-60％的療效。

研究報告中，最常見的嚴重不良反應是包括肺炎、蜂窩性組織炎、帶狀性疱疹和尿路感染等感染。在治療的過程中需要監測白血球及血紅素。

未來小分子標靶藥物極有可能會取代目前生物制劑，成為治療自體免疫疾病的主流，但JAK抑制劑目前所需關注的重點是長期使用的副作用仍不明。因目前最多只有三年的使用經驗。上表列為發展中的JAK抑制劑，目標為治療類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、乾癬性關節炎、其他相關免疫疾病及可能預防器官移植產生的排斥現象。

Tofacitinib 衛服部核准適應症：適用於治療患有中至重度活動性類風濕性關節炎且對methotrexate無法產生適當治療反應或無法耐受methotrexate之成人患者。本品需與methotrexate或其他非生物性的疾病緩解型抗風濕藥物(DMARDs)合併使用。本品不可與生物性DMARDs合併使用。

對於生物製劑治療失敗的RA患者，2013 EULAR推薦可考慮使用Tofacitinib治療。

Buprenorphine/Naloxone 複方舌下錠正確服用方法 2015.01.13

口服投與藥物就如同飲食，藥物在通過食道後第一個到達的器官便是胃，大多數的藥錠會在這裡崩解而混合於胃液當中，接著進入小腸。小腸內壁有許多絨毛，負責吸收食物中各種養分，包括大部分藥物。

經口服吸收的藥物在進入全身血液循環前會先到達肝臟。肝臟無時無刻都在進行代謝，而部分藥物也會在這裡被肝臟酵素破壞分解，稱為首渡效應(First-pass effect)，之後藥物才會進入全身血液循環，到達目標器官產生藥理作用，當首渡效應太強烈時，藥物的療效將會大打折扣。

舌下給藥 (Sublingual, SL) 適合小分子量、高脂溶性之藥物，其容易經由舌下黏膜微血管快速吸收，直接進入全身循環，而避開肝臟首渡效應，如舌下給予Nitroglycerin可作為心絞痛發作的急救用藥。

藥物進入全身血液循環速度快慢依序為：

靜脈注射≧吸入給藥＞舌下給藥＞直腸給藥＞肌肉注射＞皮下注射＞口服給藥＞經皮給藥

Buprenorphine/Naloxone舌下錠也應以正確的使用方法，否則將無法達到合適的藥效，與其藥物特性相關。

Ø 靜脈注射，直接進入全身循環，生體可用率為100%。

Ø 口服投與，生體可用率

Buprenorphine：less than 10%^{1, 2}

Naloxone：less than 2%³

Ø 舌下投與，生體可用率

Buprenorphine：30-50%^{4, 5}

Naloxone：8-10%^{6, 7}

 

衛教患者正確使用Buprenorphine/Naloxone複方舌下錠，應將藥物置於舌下隨唾液溶解吸收(約3~5分鐘)，不要吞服。頭稍前傾，且在藥物溶解之前盡量勿吞口水。

參考文獻

1. Progress report of the NIDA Addiction Research Center. In: Harris LS, ed. Problems of drug dependence. NIDA Research Monograph 41. Rockville, MD: The Committee on Problems of Drug Dependence, Inc., 1982:45–52.

2. Clinical pharmacokinetics of narcotic agonist-antagonist drugs. Clin Pharmacokinet 1983;8:332–343.

3. Low absolute bioavailability of oral naloxone in healthy subjects. Int J Clin Pharmacol Ther. 2012 May;50(5):360-7

4. Sublingual versus subcutaneous buprenorphine in opiate abusers. Clin Pharmacol Ther. 1989 May;45(5):513-9.

5. Bioavailability of sublingual buprenorphine. J Clin Pharmacol. 1997 Jan;37(1):31-7.

6. Sublingual absorption of selected opioid analgesics. Clin Pharmacol Ther. 1988 Sep;44(3):335-42.

7. Effects of sublingually given naloxone in opioid-dependent human volunteers. Drug Alcohol Depend. 1990 Feb;25(1):27-34.

美時藥訊 μ receptor部分致效劑- Buprenorphine 2015.01.05

美沙冬(Methadone)或丁基原啡因/那囉克松(Buprenorphine/Naloxone)替代治療在世界上不少國家已是鴉片成癮的有效療法。按照妥善監督的制度性計畫，提供適當劑量的Methadone或Buprenorphine/Naloxone進行替代治療，經證明能夠降低或抑制違法吸食海洛因，降低犯罪活動，穩定病人的生活，減少攝取有害藥物，讓海洛因成癮者獲得有意義的人生，並減少高風險的針具使用情形。

Buprenorphine是μ接受器部分作用劑(Partial agonist)，其內生活性(Intrinsic activity)低於Methadone，具有天花板效應(Ceiling effect)。但Buprenorphine與μ接受器親和力強於Methadone，與μ接受器的解離較慢。

 

Intrinsic activity  (內生活性)

Full agonist (全致效劑) ：Heroin、Methadone

Partial agonist (部分致效劑) ：Buprenorphine

Antagonist (拮抗劑) ：Naloxone

μ receptor affinity  (μ接受器親和力)

Buprenorphine  >  Heroin, Methadone, Naloxone, Naltrexone

 

穩定使用Methadone的患者，若未經等待戒斷症狀出現而直接由Methadone轉換為Buprenorphine時，病人可能在接受第一劑Buprenorphine後的1～4小時內會加速發生鴉片類藥物的戒斷症狀，原因是Buprenorphine直接取代 (replace) 與μ接受器結合的Methadone，但Buprenorphine內生活性較低而引發急性戒斷症狀。

為避免引起急性戒斷症狀，可以採用適當的Buprenorphine導入程序。穩定使用Methadone的患者在服用最後一劑Methadone後至少間隔24小時，且已出現鴉片類藥物戒斷症狀的早期徵兆時(代表Methadone已逐漸離開μ接受器；若最後一劑Methadone劑量高於40mg，有可能須等待48-96小時)，再給予病人第一劑的Buprenorphine，如此能減少轉換的不適感，提高轉換的成功率。