Big Data (2015.06.18)

Big Data指的是巨量資料，Big Data有3種特性：Volume、Velocity、Variety。

l   Volume指的是資料量龐大。許多企業面臨單日資料量以數十、數百TB的速度增加，而總資料量也達到了PB (Petabyte)等級，這樣的資料量已讓傳統的資料庫難以處理。

l   Velocity是指資料增加的速度越來越快。諸如行動運算、社交網路的風行，使得資料增加的速度比傳統的企業應用程式來得快很多。

l   Variety則是指資料的多樣性。人們不斷在產出各種資料，如文字、照片、影片等。另一方面，生活中的各個層面，各式各樣的監控器、感應器也不停地產出各樣的機器資訊，資料的型式已不像過去那麼單純。

尤其像Facebook、Twitter這樣面臨資料量大爆炸的網路公司，該如何處理的如此巨量的資訊並且分析運用，進而找出商機呢? 隨著新興技術的開發，如Hadoop、NoSQL等，目前巨量資料的分析已開始廣泛應用在各個商業領域，其中也包含醫療領域。

例如: 藥廠透過分析Twitter使用者的留言，分析感冒、流鼻水等症狀的字眼，就能了解流行病的趨勢，掌握市場脈動；而在過去，如果沒有可行的巨量資料分析工具，可能連想都不敢想要分析Twitter這麼一回事。

列如: 在大賣場中，如果看到啤酒和尿布被擺在一起，是不是覺得這樣的擺設方式毫無邏輯可言? 然而，事實證明啤酒的銷售量因此上升，而這也要拜巨量資料(Big Data)分析所致。 Walmart 在一次營業資料分析中偶然發現，嬰兒尿布和啤酒竟然常常被同時購買，原因為何? 原來就是美國嬰兒的父親常在下班回家前買尿布，而許多的嬰兒父親在買尿布時，會隨手買幾罐啤酒。根據這樣的分析結果，Walmart就在各個賣場把啤酒和尿布擺在一起，結果銷售量增加3成。

而Big Data運用在醫療領域，其實Google早在2008年就推出流感趨勢預測 (Google Flu Trends)，藉由統計關鍵字的搜尋次數，預測全球各地的流感疫情發展，以此首開Big Data應用到醫療領域的創舉，也打開資料分析者對於數據的想像力。

2014年伊波拉病毒 (Ebola) 肆虐西非，被世界衛生組織 (WTO) 視為近代最緊急的國際公共衛生事件。統計奪走超過4,000名生命，而通報遭感染的人數則高達 8,914人，死亡率高達7成。而在此次救災行動中，也利用 Big Data 巨量資料分析工具，試圖抑制病情擴散。

多家跨國電信業者和跨國衛生組織合作，提供非洲當地居民的匿名電話和簡訊記錄，透過 Big Data 分析工具，繪製居民的聚落地點和移動地圖，預測病毒散佈的位置。

透過數據地圖判斷最佳設立醫療中心的地點，甚至最安全、有效率的移動路徑，並同時可以遠離病源。幫助政府和相關組織預測伊波拉病毒如何擴散，在此之前當地政府只能依靠傳聞、地方調查、警察或醫院等資料來預估。

利用手機通訊資訊，結合 Big Data 追蹤疫情擴散地區。(圖片來源: BBC)

利用Big Data 數據資料提出一些有跡可尋的參考指標。未來甚至能利用Big Data 早期預防傳染病大規模流行¹。Big Data也能運用在遠距醫療照護、實證醫學、個人化醫療與疾病醫學研究(如阿茲海默症、神經膠質瘤等疾病)^{2, 3, 4}。尤其在台灣，二十年來全民健康保險制度累積了全民的就醫資訊，早已具備一套巨量資料，對於未來推展Big Data分析應用於醫療健康照護上，將是很好的利基。

參考文獻

1.      Role of big data in the early detection of Ebola and other emerging infectious diseases. Lancet Glob Health. 2015 Jan;3(1):e20-1.

2.      Alzheimer's disease: From big data to mechanism. Nature. 2013 Aug 1;500(7460):34-5.

3.      Multiple Molecular Data Sets and the Classification of Adult Diffuse Gliomas. N Engl J Med. 2015 Jun 10.

4.      Learning from big health care data. N Engl J Med. 2014 Jun 5;370(23):2161-3.

抗癲癇藥 Phenytoin 過敏基因 (2015.06.01) test

藥物過敏是臨床上的一個重要問題，輕微的藥物過敏可能只是皮膚搔癢或紅疹，但嚴重時可能發生致命的史帝文生強生症候群 (Stevens-Johnson Syndrome, SJS)或毒性表皮溶解症(Toxic Epidermal Necrolysis, TEN)，造成嚴重的傷害甚至死亡。根據統計，藥害救濟最常見的不良反應以皮膚疾患最多，包括SJS、TEN等，約佔所有藥害救濟給付案例之65%。

藥物引起SJS和TEN，特徵是廣泛性皮膚表皮剝離和黏膜的侵犯，兩者的差別在於皮膚剝離的範圍，SJS是小於體表面積的10%，而TEN是面積大於30%，介於兩者之間則稱為SJS/TEN重疊症候群 (SJS/TEN overlap syndrome)。研究指出SJS的死亡率達5-10%，若病人幸運存活下來，也可能留有長期的後遺症，如皮膚變形敏感、角膜破損視力受損或腎功能不全。而TEN致死率達30%以上。

DSM-5 認知障礙症 (2015.06.08)

美國精神醫學會出版的精神疾病診斷與統計手冊第五版(The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders , DSM-5)，在失智症的章節有兩個重大的改變。

1.          失智症(Dementia)的名稱更改為認知障礙症(Neurocognitive disorders, NCDs)。其中，認知障礙症(major neurocognitive disorder, major NCD)即是原來的失智症，而輕型認知障礙症(mild neurocognitive disorder, mild NCD)則是帶入以往輕度認知障礙(mild cognitive impairment, MCI)的概念，將其正式列入疾病診斷。Major與Minor最主要的差別在於認知功能下降程度是否嚴重到足以影響日常生活功能。

這個命名的改變除了將Dementia (Latin root: de, away from, 遠離; mens, mind, 心智)改為較中性的名稱，更重要的是顯現對疾病早期的重視。

2.          記憶力變差不再是診斷失智症的必要條件，只要有一項以上的認知功能障礙，包括：整體注意力(complex attention)、執行功能(executive ability)、學習能力(learning)、記憶力(memory)、語言功能(language)、知覺動作功能(perceptual-motor) 或社會人際認知(social cognition) 等，即可診斷為失智症。

唯一例外為阿茲海默症，仍須兩項以上的認知功能下降，且「學習與記憶」面向之下降仍為必要條件。

路易氏體失智症及額顳葉失智症第一次正式被失智症相關的診斷系統接受。增修認知障礙症的十二項疾病診斷：

Major and Mild Neurocognitive Disorders

1.     Major or Mild Neurocognitive Disorder Due to Alzheimer’s Disease

2.     Major or Mild Frontotemporal Neurocognitive Disorder

3.     Major or Mild Neurocognitive Disorder With Lewy Bodies

4.     Major or Mild Vascular Neurocognitive Disorder

5.     Major or Mild Neurocognitive Disorder Due to Traumatic Brain Injury

6.     Substance/Medication-Induced Major or Mild Neurocognitive Disorder

7.     Major or Mild Neurocognitive Disorder Due to HIV Infection

8.     Major or Mild Neurocognitive Disorder Due to Prion Disease

9.     Major or Mild Neurocognitive Disorder Due to Parkinson’s Disease

10.   Major or Mild Neurocognitive Disorder Due to Huntington’s Disease

11.   Major or Mild Neurocognitive Disorder Due to Another Medical Condition

12.   Major or Mild Neurocognitive Disorder Due to Multiple Etiologies

DSM-5除了擴大與更新認知領域外，也將失智症的診治更推往疾病更早期的預防、早期診斷與早期治療。阿茲海默症的大腦病理變化，其實早在病人出現認知功能衰退或行為變化的一、二十年前就已經存在。

N Engl J Med 2012;367:795-804.

目前有些生物指標可以幫助阿茲海默症早期診斷，包括：

1.     MRI顯示大腦海馬迴及顳葉萎縮

2.     PET發現腦部amyloid堆積

3.     腦脊髓液(CSF)中的tau蛋白質濃度上升及β-amyloid濃度下降

4.     FDG PET攝影發現葡萄糖代謝的改變

但是病患臨床症狀的嚴重度，與上述個別檢查結果的嚴重度不見得呈線性關係，顯示阿茲海默症為一個多變因共同影響之疾病。

MERS中東呼吸症候群冠狀病毒感染症 Q & A

MERS中東呼吸症候群冠狀病毒感染症Ｑ＆Ａ

 (資料來源衛生福利部疾病管制署)

Q: 什麼是冠狀病毒？

A: 人類冠狀病毒最早是在1960年代被發現，外表有很多突起，看似皇冠的樣子，所以被命

  名為冠狀病毒(coronavirus)。這類病毒會引起人類和脊椎動物的呼吸道疾病，從輕微的症 狀如普通感冒，到嚴重者引起嚴重急性呼吸道症候群（SARS）。

Q: 什麼是中東呼吸症候群冠狀病毒？

A: 中東呼吸症候群冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus 簡稱MERS-CoV）於2012年9月首次從沙烏地阿拉伯一名嚴重肺炎病人的痰液中分離出來。為單股RNA病毒，屬於冠狀病毒科之beta亞科。此病毒與引起嚴重急性呼吸道症候群(SARS)的冠狀病毒並不相同，其特性仍在研究中。

Q: 中東呼吸症候群冠狀病毒感染症的主要症狀為何？

A: 從目前的臨床資料顯示，大部分病患表現是嚴重的急性呼吸系統疾病，其症狀包括發燒、咳嗽與呼吸急促等。也可能出現腹瀉等腸胃道症狀。感染者胸部X光通常會發現肺炎，部分病人則出現急性腎衰竭或敗血性休克等併發症。死亡率約達三成。

Q: 人類如何感染MERS？

A: 目前仍無法完全了解人類如何感染MERS-CoV。部分確診個案中，病毒是經由人與人密切接觸而傳染，例如家人、病人及醫護人員之間的傳播；近期院內感染的通報案例有增加趨勢。而在阿拉伯半島部分地區亦出現社區感染個案，但並未發現可能感染源，這些個案可能是暴露於動物、人類或其他來源而被感染。

Q: MERS有傳染性嗎？

A: 有，但傳染是侷限性的。除非是密切接觸，例如照顧病人時沒有做好個人防護，否則在一般情形下不易人傳人感染。目前有報告數起院內群聚感染，可能是因為醫院感染控制措施不佳，導致人傳人的案例。目前為止尚未出現持續性社區內傳染的情形。

Q: MERS-CoV的感染源為何？是蝙蝠、駱駝或是家畜？

A: 目前尚不清楚感染源。有報告指出在埃及、卡達與沙烏地阿拉伯駱駝體內分離出的MERS-CoV病毒與確診病例分離出的病毒基因高度相似；並且發現非洲與中東地區的駱駝體內有該病毒抗體。目前無法排除此病毒有其他傳染窩的可能性，為此曾經調查山羊、牛、羊、水牛、天鵝，及野鳥等動物，但其病毒抗體結果皆為陰性。因此根據目前研究，駱駝為最可能的潛在感染源。

Q: 我們應該避免接觸駱駝或駱駝產品嗎？參觀農場、市場或駱駝相關活動安全嗎？

A: 任何人參觀各地農場、市場、養殖場或有動物的地方，都應該要做好基本衛生措施，包含接觸動物前後經常洗手，或是避免接觸生病動物。食用生的或未煮熟的動物產品，諸如生奶或生肉，皆有感染疾病的風險。一般動物製品經由適當的處理及烹調後是可以安心食用的，惟須注意熟食與生食分開以避免交叉汙染。此時前往中東地區應避免前往當地農場、接觸駱駝、生飲駱駝等動物奶或食用未煮熟的駱駝肉，以降低受感染可能性。老年人或具糖尿病、慢性肺病、腎衰竭及免疫不全等慢性病族群，更應謹慎做好適當防護措施。

Q: 目前有疫苗可以預防嗎？要如何治療？

A: 沒有疫苗與特殊的治療方式。建議採症狀治療並給予支持性療法。

Q: 醫療工作人員是高危險群嗎？

A: 是，目前已有醫療人員因照顧確定病例而受到感染的案例。由於症狀或臨床特徵可能不明顯，無法早期經實驗室診斷確診MERS-CoV病例，因此醫護人員照顧所有病人皆應做好標準防護措施，尤其是照顧有急性呼吸道感染的病人應執行飛沫傳染防護措施；照顧疑似MERS-CoV病人時，應執行接觸防護與眼部防護；若有執行產生飛沫微粒(aerosol)之醫療行為，則應做好空氣傳染防護措施。

Q: 有什麼預防措施？

A: (一)欲赴中東地區的民眾，請提高警覺並注意個人衛生及手部清潔，同時儘量減少至人群聚集或空氣不流通的地方活動，或與有呼吸道症狀者密切接觸。此外應避免前往當地農場、接觸駱駝或生飲駱駝等動物奶，以降低受感染可能性。

(二)自中東地區入境的民眾，若出現發燒或有急性呼吸道症狀，應主動通報港埠檢疫人員，並配合接受檢疫及後送就醫作業，進行採檢與醫學評估；返國14天內，若出現呼吸道症狀或有發燒症狀，則應配戴口罩儘速就醫治療，並主動告知醫護人員旅遊史。

Q: 若我想了解中東呼吸症候群冠狀病毒相關資訊，有什麼查詢管道？

A: 衛生福利部疾病管制署網址：www.cdc.gov.tw；防疫專線：1922（提供疫情通報、傳染病諮詢、防疫政策及措施宣導）。

參考資料來源：

FAQs on MERS-CoV – update 9 May 2014 http://www.who.int/csr/disease/coronavirus_infections/faq/en/#

IHR Emergency Committee concerning Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) http://www.who.int/ihr/ihr_ec_2013/en/index.html

Moxifloxacin vs. levofloxacin

參考資料

1.      Comparative activities of ciprofloxacin, clinafloxacin, gatifloxacin, gemifloxacin, levofloxacin, moxifloxacin, and trovafloxacin against epidemiologically defined Acinetobacter baumannii strains. Antimicrob Agents Chemother. 2000 Aug;44(8):2211-3.

2.      Comparison of minimal inhibitory and mutant prevention drug concentrations of 4 fluoroquinolones against clinical isolates of methicillin-susceptible and -resistant Staphylococcus aureus. Int J Antimicrob Agents. 2004 Aug;24(2):161-7.

3.      Comparison of the bactericidal activity of moxifloxacin and levofloxacin against Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae. Chemotherapy. 2003 May;49(1-2):33-5.

4.      Community-Acquired Pneumonia Recovery in the Elderly (CAPRIE): efficacy and safety of moxifloxacin therapy versus that of levofloxacin therapy. Clin Infect Dis. 2006 Jan 1;42(1):73-81. Epub 2005 Nov 22.

5.      Moxifloxacin versus levofloxacin for treatment of acute rhinosinusitis: a retrospective database analysis of treatment duration, outcomes, and charges. Curr Med Res Opin. 2006 Feb;22(2):327-33.

6.      Moxifloxacin versus levofloxacin against acute exacerbations of chronic bronchitis: the Latin American Cohort. Respir Med. 2006 Sep;100(9):1504-11.

抗癲癇藥 Phenytoin 過敏基因 (2015.06.01)

藥物過敏是臨床上的一個重要問題，輕微的藥物過敏可能只是皮膚搔癢或紅疹，但嚴重時可能發生致命的史帝文生強生症候群 (Stevens-Johnson Syndrome, SJS)或毒性表皮溶解症(Toxic Epidermal Necrolysis, TEN)，造成嚴重的傷害甚至死亡。根據統計，藥害救濟最常見的不良反應以皮膚疾患最多，包括SJS、TEN等，約佔所有藥害救濟給付案例之65%。

藥物引起SJS和TEN，特徵是廣泛性皮膚表皮剝離和黏膜的侵犯，兩者的差別在於皮膚剝離的範圍，SJS是小於體表面積的10%，而TEN是面積大於30%，介於兩者之間則稱為SJS/TEN重疊症候群 (SJS/TEN overlap syndrome)。研究指出SJS的死亡率達5-10%，若病人幸運存活下來，也可能留有長期的後遺症，如皮膚變形敏感、角膜破損視力受損或腎功能不全。而TEN致死率達30%以上。

在台灣，經常造成嚴重過敏的3種藥物分別是：

1.          Allopurinol

2.          Phenytoin

3.          Carbamazepine

佔了台灣藥害救濟5成以上的案例，也是全世界引發嚴重致命過敏的3大常見藥物。台灣研究團隊繼2005年發表Allopurinol過敏基因HLA-B*5801¹，及2011年發表Carbamazepine過敏基因HLA-B*1502後²，於2014年再發表Phenytoin藥物過敏基因。

研究發現Phenytoin的過敏基因並非是以往常見的人類白血球抗原 (Human Leukocyte Antigen, HLA)，而是與藥物代謝途徑Cytochrome P450 (CYP)的基因有關³。研究發現受測者若為CYP2C之基因變異型：如CYP2C9*3，其體內對Phenytoin的清除率會降低93-98%^{4, 5}，將可能引發嚴重的皮膚過敏反應。這顯示著身體代謝不好有可能引起藥物過敏。

Phenytoin、Allopurinol與Carbamazepine是全球引起嚴重致命藥物過敏的3大常見藥物，台灣藥物過敏研究團隊陸續破解了這3大藥物的過敏基因，未來期能預防全球超過一半的嚴重藥物過敏發生。

健保局在100年新增給付項目「HLA-B*1502基因檢測」。

1.3.2.6 Carbamazepine（100/8/1）

1.使用於新病患：

(1)處方使用carbamazepine成分藥品之前，應先檢查病患IC健保卡是否已註記曾檢測帶有HLA-B 1502

基因，檢測結果為陽性者，不得開立carbamazepine成分藥品之處方。

(2)醫師欲為病患處方carbamazepine成分藥品前，應先詢問病患是否對該藥品有過敏病史，若為不確認者或未檢測者，宜先行作HLA-B 1502基因檢測。

2.使用於舊病患：

若病患已服用4個月以上，且確認未曾出現喉嚨痛、嘴巴破或皮膚症狀（如分散的斑點或斑丘疹症狀）等類似Steven-Johnson症候群或其他不良反應時，可依病情繼續處方治療，但仍需提醒病患注意上述症狀之發生。

3.醫師為病患處方使用carbamazepine成分藥品，以日劑藥費申報者，應依規定詳實申報處方明細。

參考文獻

1.       HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Mar 15;102(11):4134-9.

2.       Carbamazepine-induced toxic effects and HLA-B*1502 screening in Taiwan. N Engl J Med. 2011 Mar 24;364(12):1126-33.

3.       Genetic variants associated with phenytoin-related severe cutaneous adverse reactions. JAMA. 2014 Aug 6;312(5):525-34.

4.       Functional characterization of 32 CYP2C9 allelic variants. Pharmacogenomics J. 2014;14(2):107-114.

5.       A candidate gene study of antiepileptic drug tolerability and efficacy identifies

an association of CYP2C9 variants with phenytoin toxicity. Eur J Neurol. 2011;18(9):1159-1164.

子宮肌瘤 (2015.05.21)

子宮肌瘤是一種良性、荷爾蒙依賴性的平滑肌瘤，多見於30-50歲的女性。據統計，這個年齡層的女性有1/5罹患子宮肌瘤。其中大部份人沒有明顯症狀，在例行性的婦科檢查時，經由醫師意外發現。子宮肌瘤的臨床症狀與大小、數量關係不大，而與生長部位、生長速度與繼發性改變有關。也會有子宮肌瘤已大至8-9cm卻沒症狀的病人。

子宮肌瘤的分類，依位置可分為3種

1. 漿膜下肌瘤 (subserous type)：為肌肉層生長出來，往外向骨盆腔突出，因為其生長空間較大而不受限制，漿膜下肌瘤可長的較大。通常臨床症狀較不明顯，可能要長到相當大，壓迫到附近的器官，才會出現症狀，如頻尿、解尿困難、便秘、腹部摸到腫塊等。

2. 黏膜下肌瘤 (submucous type)：為肌肉層生長出來，往內向子宮腔突出，有時充滿子宮腔，甚至經子宮頸突出於子宮外，這種子宮肌瘤是最少見的一種。最明顯的臨床症狀為經血量很多，嚴重時會造成貧血。

3. 間質肌瘤 (intramural type)：為最常見的子宮肌瘤，生長在子宮肌肉層裡面，上述二大類肌瘤出現的症狀都可能發生。

臨床治療上根據患者的年齡、未來是否希望懷孕、症狀以及肌瘤位置、大小、數目考量。一般來說，只要子宮肌瘤沒有症狀，多以每半年至一年追蹤一次。若子宮肌瘤快速增大或出現明顯症狀時，則應考慮接受進一步治療。

目前子宮肌瘤治療以手術切除為主，依部位不同有不同的手術方式。想要懷孕的女性可考慮僅切除子宮肌瘤，術後仍保有子宮功能；對於不想懷孕又擔心復發的女性，則可以考慮摘除子宮。子宮肌瘤若大到十幾公分以上，切除肌瘤手術過程中可能引發較大量出血，會建議在術前2、3個月，每個月注射一次Leuprolide，待肌瘤縮小後再動手術。

Leuprolide是一種GnRH analoges (GnRH, Gonadotropin releasing hormone)，可抑制卵巢製造性荷爾蒙，並達到類似停經的狀態，可使子宮肌瘤減少40-60 %的體積。但在停藥後肌瘤會漸漸恢復其原來大小。

至於子宮肌瘤是否容易復發再生，因個人體質而異，一般而言，越年輕、肌瘤長越多顆的女性，復發率越高，約占所有子宮肌瘤患者的10%。

以往在有限的藥物治療中，每個月注射Leuprolide是標準治療選擇之一。目前有另一個新選擇，口服黃體素受體調節劑(selective progesterone receptor modulator)—Ulipristal。

Ulipristal適應症

使用於患有中等至嚴重程度子宮纖維瘤症狀的生育年齡成年女性，作為手術前治療之用。

Ulipristal口服吸收很快，與人類黃體素接受器有很高的親和力，會干擾黃體素功用。對子宮肌瘤細胞具有抗增殖（antiproliferative）、抗纖維化（antifibrotic）、和自動凋亡（proapoptotic）等功用，對子宮內膜有抗增殖作用，不但可造成無月經，也可以減少肌瘤體積。但對正常子宮平滑肌細胞則無影響。

比較Ulipristal 和Leuprolide治療子宮肌瘤的試驗，收錄將接受手術切除子宮肌瘤的患者，受試者分為三組：

1. 95位18-50歲有症狀、併多量出血的子宮肌瘤患者，每天口服Ulipristal 5mg，使用3個月。

2. 100位相同症狀的患者，每天口服Ulipristal 10 mg，使用3個月

3. 95位相同症狀的婦女，每月注射Leuprolide 3.75 mg，使用3個月

結果在Ulipristal 5 mg組有90 % 患者能成功控制出血；在Ulipristal 10 mg組有98 %，在Leuprolide組有89%，三組的控制出血的效果均佳。治療後至無月經(amenorrhea)的時間，三組分別平均為7天、5天、21天。出現中度到嚴重熱潮紅 (hot flashes)的副作用，在三組分別為11 %、10 %、40 % (P<0.001 for each dose of ulipristal acetate vs. leuprolide acetate)。口服Ulipristal 5mg和10 mg與注射Leuprolide比較，控制子宮肌瘤的出血效果相近，但熱潮紅的副作用較少¹。

至於長期使用Ulipristal治療子宮肌瘤的研究，近期也有一些成果發表。研究間歇使用(intermittent treatment) Ulipristal來治療子宮肌瘤，使用期間為：一次周期為3個月。使用3個月後停止用藥，休息至第二次月經來時的第一天，再開始第二周期使用。兩篇長期使用Ulipristal的文獻，分別使用了2個周期與4個周期，結果發現對於減小肌瘤體積與減少出血效果同樣優異，並且停藥間期也能控制肌瘤成長，且耐受性良好，提昇生活品質^{2, 3}。

或許，未來長期口服Ulipristal可望成為有症狀的子宮肌瘤患者除了手術治療外的選擇。

參考文獻

1. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N Engl J Med. 2012 Feb 2;366(5):421-32.

2. Long-term treatment of uterine fibroids with ulipristal acetate. Fertil Steril. 2014 Jun;101(6):1565-73.e1-18.

3. Efficacy and safety of repeated use of ulipristal acetate in uterine fibroids. Fertil Steril. 2015 Feb;103(2):519-27.