Leflunomide 作用機轉概論 2015.02.02

類風溼性關節炎(Rheumatoid arthritis, RA)的自體免疫致病機轉中，T細胞扮演很重要的角色。RA的致病機轉可能是由於未知抗原(Antigen, 可能是自體抗原或外來抗原)，被抗原呈現細胞(Antigen presenting cell, APC)其第二型組織相容複合體分子(class II major histocompatiblity complex molecule, MHC II；人類白血球抗原另稱HLA)結合，呈現給T細胞上的T細胞受器(T cell receptor, TCR)，連結後活化T細胞。

T細胞活化後產生發炎性的細胞激素(Cytokines)，像是腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factorα, TNF-α)及介白素1,6 (Interleukins 1 and 6, IL-1,6)。同時也會分泌驅化因子(Chemokins, 如IL-18)。這些分子會促使發炎細胞進入關節腔，造成滑液囊的發炎。

同時T細胞也會產生血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)，使局部血管新生，讓更多發炎細胞浸潤。TNF-α, IL-1, IL-6 這些發炎細胞激素也會刺激關節中的巨噬細胞與纖維母細胞分泌軟骨分解酵素像是基質金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases, MMPs)，造成軟骨的破壞。因此T細胞在RA疾病發展的初期扮演關鍵性的角色。

Leflunomide是個前驅藥(Prodrug)在體內會轉為活性代謝物A771726

1其可抑制Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH)¹，導致T細胞的嘧啶(Pyrimidines)合成減

少，

2抑制T細胞的增生(使T細胞之增生的細胞週期停止於G1期)，達成免疫調節的作用。

3同時，A771726也可抑制抗原呈現細胞(Antigen presenting cell, APC)與T細胞的連結交互作

用，所產生後續的免疫反應²。

4A771726 是強力的nuclear factor-κB (NF-κB)抑制劑，阻止其活化。NF-κB是調節免疫細胞

功能的重要訊息轉錄因子，對於發炎反應相當重要³。

5高劑量的A771726可以抑制Tyrosine kinase，抑制免疫細胞從G0期進入G1期，減少細胞

增生(Proliferation)⁴。

6另外A771726也可藉由減少pyrimidine的合成，可使得CD4+ T 細胞較傾向分化成T helper

2 cell (Th2)，而減少分化成與促發炎相關的T helper 1 cell (pro-inflammatory Th1)⁵。

藉由以上機轉，Leflunomide具免疫調節功能用來治療類風濕性關節炎。

Update 2011: leflunomide in rheumatoid arthritis - strengths and weaknesses. Curr Opin Rheumatol. 2011 May;23(3):282-7.

參考文獻

1. The immunosuppressive metabolite of leflunomide is a potent inhibitor of human dihydroorotate dehydrogenase. Biochemistry 1996;35:1270–3.

2. Disruption of the interaction of T cells with antigen-presenting cells by the active leflunomide metabolite teriflunomide: involvement of impaired integrin activation and immunologic synapse formation. Arthritis Rheum. 2005 Sep;52(9):2730-9.

3. Immunosuppressive leflunomide metabolite (A771726) blocks TNF-dependent nuclear factor-κB activation and gene expression. J Immunol 1999; 162:2095–102.

4. Inhibition of protein tyrosine phosphorylation in T cells by a novel immunosuppressive agent, leflunomide. J Biol Chem 1995;270:12398–403.

5. Restriction of de novo pyrimidine biosynthesis inhibits Th1 cell activation and promotes Th2 cell differentiation. J Immunol. 2002 Sep 15;169(6):3392-9.

人生 不該縮在陰暗角落裡

替代治療 解放毒癮、重獲自由新生

毒品危害的潛在傷害力無法想像，更需要時間與耐心去根治解決，
『而所有毒品中，海洛因的藥癮期潛伏期短，加上它必須以靜脈注射，對於身體的傷害和後續牽引出的生理心理影響更鉅大，一旦違法濫用，絕少有藥癮者能不靠任何醫藥外力協助，可撐過戒斷症狀發作時期，完全長期的自我杜絕毒品使用。』楊聰財院長語重心長說到。

類風溼性關節炎口服新藥小分子免疫標靶藥物 2015.01.26

類風濕性關節炎(Rheumatoid arthritis, RA)的起因是免疫系統失衡，體內產生許多不必要的抗體來破壞身體正常的結構，導致關節腔內滑液膜慢性發炎，出現對稱性關節腫痛變形。其中免疫細胞常扮演釋放促發炎細胞激素(Pro-inflammatory cytokine)之角色。

從傳統DMARDs到生物製劑再到小分子標靶藥物；從細胞激素(Cytokine)、受體到訊息傳遞路徑，人類對類風濕關節炎治療的探索已有百年歷史。近年來，關於JAK/STAT訊息傳遞路徑的研究備受關注。JAK/STAT路徑是90年代在研究干擾素(interferon)時發現的一種重要的訊息傳遞路徑。研究發現，促發炎細胞激素的生成是經由JAK (Janus Kinase)將訊號從免疫細胞的表面傳送至細胞核內。

JAKs包含了4種酪氨酸激酶(tyrosine kinases)：JAK1、JAK2、JAK3和tyrosine kinase 2 (TYK2)，當細胞激素受體(Receptor)受到其配體(如IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 and other cytokines)刺激，JAKs便會磷酸化，接著再活化下游的STAT(signal transducer and activator of transcription)蛋白。此路徑將訊息由細胞質傳遞到細胞核內，廣泛參與細胞的增殖、分化、凋亡及免疫調節過程，包含釋放促發炎細胞激素(Pro-inflammatory cytokine)：TNF、IL-6等，引起發炎反應。

Tofacitinib是一種口服JAK抑制劑，主要抑制 JAK1、JAK3。與目前多數RA治療藥物主要作用於細胞外不同，是以細胞內訊息傳遞路徑為目標。Tofacitinib藉由阻斷JAK/STAT路徑，阻止訊息傳導、阻止轉錄活化因子(signal transducers and activators of transcription, STATs)的磷酸化(phosphorylation)與活化，進而抑制基因的轉錄，減少相關的發炎細胞激素的產生，達到治療類風濕性關節炎的目的。

Tofacitinib，已完成多達三十幾項人體試驗，包含六項大型的第三期人體試驗，並於2012年通過美國藥物食品管理局 (US FDA) 新藥審查許可。

因生物製劑針劑施打較麻煩，且須冷藏保存，患者出遠門很不方便，口服小分子免疫標靶藥物可改善使用針劑治療的不方便性，可望提升病人服藥的方便性和順從性，且藥物價格也相對的較為低廉。根據目前發表的臨床試驗數據來看，效果與目前的生物製劑相當，甚至稍好。以類風濕性關節炎為例，Tofacitinib大約一個月即可有60-70％的ACR20有效率。即使在用過生物製劑而無效的嚴重類風濕性關節炎病人，仍有50-60％的療效。

研究報告中，最常見的嚴重不良反應是包括肺炎、蜂窩性組織炎、帶狀性疱疹和尿路感染等感染。在治療的過程中需要監測白血球及血紅素。

未來小分子標靶藥物極有可能會取代目前生物制劑，成為治療自體免疫疾病的主流，但JAK抑制劑目前所需關注的重點是長期使用的副作用仍不明。因目前最多只有三年的使用經驗。上表列為發展中的JAK抑制劑，目標為治療類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、乾癬性關節炎、其他相關免疫疾病及可能預防器官移植產生的排斥現象。

Tofacitinib 衛服部核准適應症：適用於治療患有中至重度活動性類風濕性關節炎且對methotrexate無法產生適當治療反應或無法耐受methotrexate之成人患者。本品需與methotrexate或其他非生物性的疾病緩解型抗風濕藥物(DMARDs)合併使用。本品不可與生物性DMARDs合併使用。

對於生物製劑治療失敗的RA患者，2013 EULAR推薦可考慮使用Tofacitinib治療。

Buprenorphine/Naloxone 複方舌下錠正確服用方法 2015.01.13

口服投與藥物就如同飲食，藥物在通過食道後第一個到達的器官便是胃，大多數的藥錠會在這裡崩解而混合於胃液當中，接著進入小腸。小腸內壁有許多絨毛，負責吸收食物中各種養分，包括大部分藥物。

經口服吸收的藥物在進入全身血液循環前會先到達肝臟。肝臟無時無刻都在進行代謝，而部分藥物也會在這裡被肝臟酵素破壞分解，稱為首渡效應(First-pass effect)，之後藥物才會進入全身血液循環，到達目標器官產生藥理作用，當首渡效應太強烈時，藥物的療效將會大打折扣。

舌下給藥 (Sublingual, SL) 適合小分子量、高脂溶性之藥物，其容易經由舌下黏膜微血管快速吸收，直接進入全身循環，而避開肝臟首渡效應，如舌下給予Nitroglycerin可作為心絞痛發作的急救用藥。

藥物進入全身血液循環速度快慢依序為：

靜脈注射≧吸入給藥＞舌下給藥＞直腸給藥＞肌肉注射＞皮下注射＞口服給藥＞經皮給藥

Buprenorphine/Naloxone舌下錠也應以正確的使用方法，否則將無法達到合適的藥效，與其藥物特性相關。

Ø 靜脈注射，直接進入全身循環，生體可用率為100%。

Ø 口服投與，生體可用率

Buprenorphine：less than 10%^{1, 2}

Naloxone：less than 2%³

Ø 舌下投與，生體可用率

Buprenorphine：30-50%^{4, 5}

Naloxone：8-10%^{6, 7}

 

衛教患者正確使用Buprenorphine/Naloxone複方舌下錠，應將藥物置於舌下隨唾液溶解吸收(約3~5分鐘)，不要吞服。頭稍前傾，且在藥物溶解之前盡量勿吞口水。

參考文獻

1. Progress report of the NIDA Addiction Research Center. In: Harris LS, ed. Problems of drug dependence. NIDA Research Monograph 41. Rockville, MD: The Committee on Problems of Drug Dependence, Inc., 1982:45–52.

2. Clinical pharmacokinetics of narcotic agonist-antagonist drugs. Clin Pharmacokinet 1983;8:332–343.

3. Low absolute bioavailability of oral naloxone in healthy subjects. Int J Clin Pharmacol Ther. 2012 May;50(5):360-7

4. Sublingual versus subcutaneous buprenorphine in opiate abusers. Clin Pharmacol Ther. 1989 May;45(5):513-9.

5. Bioavailability of sublingual buprenorphine. J Clin Pharmacol. 1997 Jan;37(1):31-7.

6. Sublingual absorption of selected opioid analgesics. Clin Pharmacol Ther. 1988 Sep;44(3):335-42.

7. Effects of sublingually given naloxone in opioid-dependent human volunteers. Drug Alcohol Depend. 1990 Feb;25(1):27-34.

美時藥訊 μ receptor部分致效劑- Buprenorphine 2015.01.05

美沙冬(Methadone)或丁基原啡因/那囉克松(Buprenorphine/Naloxone)替代治療在世界上不少國家已是鴉片成癮的有效療法。按照妥善監督的制度性計畫，提供適當劑量的Methadone或Buprenorphine/Naloxone進行替代治療，經證明能夠降低或抑制違法吸食海洛因，降低犯罪活動，穩定病人的生活，減少攝取有害藥物，讓海洛因成癮者獲得有意義的人生，並減少高風險的針具使用情形。

Buprenorphine是μ接受器部分作用劑(Partial agonist)，其內生活性(Intrinsic activity)低於Methadone，具有天花板效應(Ceiling effect)。但Buprenorphine與μ接受器親和力強於Methadone，與μ接受器的解離較慢。

 

Intrinsic activity  (內生活性)

Full agonist (全致效劑) ：Heroin、Methadone

Partial agonist (部分致效劑) ：Buprenorphine

Antagonist (拮抗劑) ：Naloxone

μ receptor affinity  (μ接受器親和力)

Buprenorphine  >  Heroin, Methadone, Naloxone, Naltrexone

 

穩定使用Methadone的患者，若未經等待戒斷症狀出現而直接由Methadone轉換為Buprenorphine時，病人可能在接受第一劑Buprenorphine後的1～4小時內會加速發生鴉片類藥物的戒斷症狀，原因是Buprenorphine直接取代 (replace) 與μ接受器結合的Methadone，但Buprenorphine內生活性較低而引發急性戒斷症狀。

為避免引起急性戒斷症狀，可以採用適當的Buprenorphine導入程序。穩定使用Methadone的患者在服用最後一劑Methadone後至少間隔24小時，且已出現鴉片類藥物戒斷症狀的早期徵兆時(代表Methadone已逐漸離開μ接受器；若最後一劑Methadone劑量高於40mg，有可能須等待48-96小時)，再給予病人第一劑的Buprenorphine，如此能減少轉換的不適感，提高轉換的成功率。

美時藥訊-具鴉片類藥癮的懷孕婦女 2014.12.30

台灣鴉片類成癮物質替代治療臨床指引

具鴉片類藥癮的懷孕婦女

懷孕婦女產前所獲得的優點，應與新生兒時期遇到的缺點相互權衡。然而，證據顯示在懷孕期間，以美沙冬取代鴉片類禁藥，能爲母子帶來最好的結果。讓女性病人開始接受美沙冬治療時，應告知可能懷孕後美沙冬之影響及處置方式。

目前仍未有適當的研究，建立人類懷孕及哺乳期間使用丁基原啡因/那囉克松的安全性、療效及效益評估。所以目前懷孕及哺乳仍列為丁基原啡因/那囉克松的使用禁忌之一。

目前台灣「鴉片類成癮物質替代治療臨床指引」對於具鴉片類藥癮的懷孕婦女建議Methadone為唯一首選。

    美沙冬(Methadone)是一個作用在中樞神經的類鴉片μ受體全效作用劑(Full agonist)，同時也被推薦在懷孕時有鴉片類藥物依賴性的婦女來使用。然而當母親產前暴露在美沙冬藥物治療下，出生後的新生兒也容易產生新生兒戒斷症候群(Neonatal Abstinence Syndrome, NAS)，其主要特徵為新生兒中樞神經系統興奮及自律神經系統功能失調，這往往造成需額外的藥物來治療，並延長了住院時間。

    丁基原啡因(Buprenorphine)則是一種作用於類鴉片μ受體的部分作用劑(Partial agonist)，是另一種治療鴉片類藥物成癮的選擇，但是使用在婦女懷孕期間的安全性仍未被完全確立。

    一項Buprenophine使用於懷孕婦女的研究發表於2010 NEJM，試驗中分為Methadone組與Buprenorphine組，各有89及86位懷孕婦女受試，部分受試者中斷治療，最後共有131位婦女參加試驗到懷孕結束，其中有58位是接受Buprenorphine治療，73位則是使用Methadone治療。結果顯示，在Buprenorphine組的新生兒需要嗎啡治療的平均劑量明顯少於Methadone組(mean dose, 1.1 mg vs. 10.4 mg; P<0.0091)。住院天數方面，Buprenorphine組明顯比較短(10.0 days vs. 17.5 days, P<0.0091)。新生兒因鴉片類戒斷症候群需被治療天數以Buprenorphine組比較短(4.1 days vs. 9.9 days, P<0.003125)。兩組間在母親或新生兒的不良反應發生比率方面，並沒有明顯的差異¹。研究作者認為，對於懷孕期間有鴉片類藥物依賴性的婦女，可考慮以Buprenorphine優先作為治療之使用¹。近期另一項回溯性研究與文獻回顧顯示具鴉片類藥癮懷孕婦女使用Buprenorphine-naloxone相較使用Buprenorphine，對於懷孕婦女與新生兒的影響並無差異^{2, 3}。

    目前於加拿大若婦女於懷孕前已穩定使用Buprenorphine-naloxone治療，懷孕期間建議繼續接受替代治療，但建議改為使用單方Buprenorphine^{4, 5, 6}。原因為避免藥物濫用改變使用途徑(靜脈注射)，而造成急性戒斷現象，產生流產風險。然而具鴉片類藥癮的懷孕婦女在使用Buprenorphine或Methadone，皆須謹慎考量其風險與好處^{6, 7}。

參考文獻

1. Neonatal abstinence syndrome after methadone or buprenorphine exposure. N Engl J Med. 2010 Dec 9;363(24):2320-31.

2. Buprenorphine + naloxone in the treatment of opioid dependence during pregnancy—initial patient care and outcome data. Am J Addict 2013;22(3):252-4.

3. A comparison of buprenorphine + naloxone to buprenorphine and methadone in the treatment of opioid dependence during pregnancy: maternal and neonatal outcomes. Subst Abuse 2013;7:61-74. Epub 2013 Mar 14.

4. Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada. SOGC clinical practice guidelines: substance use in pregnancy: no. 256, April 2011. Int J Gynaecol Obstet 2011;114(2):190-202

5. ACOG Committee on Health Care for Underserved Women; American Society of Addiction Medicine. ACOG Committee Opinion No. 524: opioid abuse, dependence, and addiction in pregnancy. Obstet Gynecol 2012;119(5):1070-6.

6. Safety of the newer class of opioid antagonists in pregnancy. Can Fam Physician. 2014 Jul;60(7):631-2, e348-9

7. PCSS Guidance: Pregnancy and Buprenorphine Treatment. Updated: 2/4/2014.

美時藥訊-橘皮組織 2014.12.22

    皮膚的最外層稱為表皮層(Epidermis)，表皮之下的是真皮層(Corium)。在真皮層之下是皮下組織(Subcutis)。當皮下組織脂肪(Adipose)因壓力突進到真皮層時，會導致外觀上出現凹凸不平，就像橘子表皮般，所以稱為橘皮組織(Cellulite)。9成橘皮組織發生於女性，好發的位置為大腿、臀部、腰、腹等不易運動到的地方。

   過重、肥胖是形成橘皮組織的一個重要因素。皮下脂肪比例越高，就越容易對結締組織產生壓力、損害肌膚彈性。女性荷爾蒙會促進脂肪堆積，這也就是為什麼橘皮組織多發生在青春期過後女性的原因。根據統計，約有8成左右青春期過後的女性，都有不同程度的橘皮組織。不過看起來纖瘦的人不代表就不會有橘皮，只是相對比例較低。另外，橘皮組織多出現在女性，也和男女皮膚構造的差異有關 (Figure 1.)。

    皮膚組織結構中存有脂肪細胞(Fat cell)和纖維橫膈 (Fibrotic septa)，若兩者間的力道平衡，可促進組織整齊排列，肌膚外觀平滑；但若皮下脂肪細胞因肥胖、荷爾蒙分泌等因素而膨脹變大，往皮膚表層擴張，纖維橫膈向下牽制脂肪細胞的力道就會增加，相互拉扯下就會出現所謂的「橘皮組織」，在皮膚表面出現凹凸不平的組織。
    女性的皮膚組織纖維橫膈是垂直走向，結構較為鬆散，而男性皮膚纖維橫膈是緊密交織的網狀組織，可避免脂肪組織向上突起。這也是為何相較於女性，男性發生橘皮組織的機會非常少。

橘皮組織程度分級(Table 1)，橘皮組織依嚴重程度分為0到3級：

第0級：屬於正常皮膚，不論躺著或坐著，以手擠壓、揉捏肌膚，皮膚都呈現光滑、無皺摺的狀態

第1級：外觀看起來雖然光滑，不過用力捏的話，尤其在大腿、臀部，會出現輕微的橘皮

第2級：躺下來皮膚還算光滑，不過站著的時候卻有橘皮出現 

第3級：不論躺下或站立，就算不用手捏，橘皮組織依舊清晰可見