轉移性大腸癌的化學藥物治療於1980年代開始使用5-FU，其抗癌作用機轉是阻止癌細胞DNA的合成製造，同時給予leucovorin可以增加5-FU的效果。口服Capecitabine是5-FU的一種前驅藥物，經過體內酵素作用可以轉成有效之5-FU。Irinotecan為喜樹鹼的半合成衍生物，作用機轉是DNA topoisomerase I的抑制劑，其在肝臟會代謝為具活性的代謝物。Oxaliplatin主要的作用機轉是在DNA鏈內或鏈間形成錯合物，阻止癌細胞DNA的合成製造。併用 Oxaliplatin與5-FU於有肝轉移的大腸直腸癌病人，有約50 %的反應率，可使病人的轉移的病灶縮小。
2005年Grothery等人報告，轉移性大腸癌的病人如果能夠接受3種以上的化療藥物 (Irinotecan、Oxaliplatin、5FU) 比起只能夠接受二種或一種化學治療藥物，其存活率有明顯的增加。而近年標靶藥物如Cetuximab、Bevacizumab、Panitumumab、Aflibercept等藥物上市，使轉移性大腸癌的治療更多元化。目前轉移性大腸直腸癌常用之化療組合為FOLFIRI、FOLFOX、CapeOX。而化學標靶藥物治療可選擇Cetuximab、Bevacizumab等藥合併其他化療藥品治療。
Cetuximab (抗腫瘤表皮生長因子受體) 目前健保給付與FOLFIRI合併使用於治療具表皮生長因子受體表現型 (EGFR expressing)，K-ras基因沒有突變之轉移性直腸結腸癌病患之第一線治療或與Irinotecan合併使用做為第三線治療 (因健保規定，常保留做為第三線)。Bevacizumab (抑制腫瘤血管新生)目前健保給付與含有FOLFIRI或5-FU/LV的化學療法合併使用，做為轉移性大腸直腸癌第一線治療。因應標靶藥物健保給付規定，含Oxaliplatin的化學治療常做為第四期大腸直腸癌第二線治療。
第四期大腸直腸癌治療藥物
第一線 標靶Bevacizumab 加 化學治療
第二線 含Oxaliplatin 化學治療
第三線 標靶Cetuximab 加 化學治療
新一代大腸直腸癌二線標靶藥Aflibercept (需自費使用)，則用於與FOLFIRI合併使用當作第二線治療，治療已使用含有Oxaliplatin化學療法無效或惡化之轉移性大腸直腸癌病患。Regorafenib為口服小分子多重標靶酪胺酸激酶抑制劑，美國食品藥物管理局於2012年9月核准於先前經標準治療Fluoropyrimidines、Oxaliplatin、Irinotecan、Bevacizumab、Cetuximab、Panitumumab化療藥品治療過後仍失敗的轉移性大腸直腸癌。
轉移性大腸癌治療的選擇必須考慮副作用和病人的體能狀態，包括肝腎功能及是否有高血壓和出血的危險。Irinotecan 由肝臟代謝，因此肝功能不好的病人尤其是黃疸指數過高時，使用必須小心。對於腎功能不好，肌酐酸廓清率為30-50 ml/min的病人，Oxaliplatin需減量給予；如果併有糖尿病引起的神經病變也須小心使用Oxaliplatin。具表皮生長因子受體表現型(EGFR expressing)，K-ras基因沒有突變的轉移性直腸結腸癌病患，可以給予Cetuximab。而病人有高血壓和出血傾向時，若給予Bevacizumab要小心；手術前後建議停止使用Bevacizumab。
