2015年6月18日 星期四

Big Data (2015.06.18)

Big Data指的是巨量資料,Big Data3種特性:VolumeVelocityVariety

l   Volume指的是資料量龐大。許多企業面臨單日資料量以數十、數百TB的速度增加,而總資料量也達到了PB (Petabyte)等級,這樣的資料量已讓傳統的資料庫難以處理。
l   Velocity是指資料增加的速度越來越快。諸如行動運算、社交網路的風行,使得資料增加的速度比傳統的企業應用程式來得快很多。
l   Variety則是指資料的多樣性。人們不斷在產出各種資料,如文字、照片、影片等。另一方面,生活中的各個層面,各式各樣的監控器、感應器也不停地產出各樣的機器資訊,資料的型式已不像過去那麼單純。

尤其像FacebookTwitter這樣面臨資料量大爆炸的網路公司,該如何處理的如此巨量的資訊並且分析運用,進而找出商機呢? 隨著新興技術的開發,如HadoopNoSQL等,目前巨量資料的分析已開始廣泛應用在各個商業領域,其中也包含醫療領域。

例如: 藥廠透過分析Twitter使用者的留言,分析感冒、流鼻水等症狀的字眼,就能了解流行病的趨勢,掌握市場脈動;而在過去,如果沒有可行的巨量資料分析工具,可能連想都不敢想要分析Twitter這麼一回事。
列如: 在大賣場中,如果看到啤酒和尿布被擺在一起,是不是覺得這樣的擺設方式毫無邏輯可言? 然而,事實證明啤酒的銷售量因此上升,而這也要拜巨量資料(Big Data)分析所致。 Walmart 在一次營業資料分析中偶然發現,嬰兒尿布和啤酒竟然常常被同時購買,原因為何? 原來就是美國嬰兒的父親常在下班回家前買尿布,而許多的嬰兒父親在買尿布時,會隨手買幾罐啤酒。根據這樣的分析結果,Walmart就在各個賣場把啤酒和尿布擺在一起,結果銷售量增加3成。

Big Data運用在醫療領域,其實Google早在2008年就推出流感趨勢預測 (Google Flu Trends),藉由統計關鍵字的搜尋次數,預測全球各地的流感疫情發展,以此首開Big Data應用到醫療領域的創舉,也打開資料分析者對於數據的想像力。

2014年伊波拉病毒 (Ebola) 肆虐西非,被世界衛生組織 (WTO) 視為近代最緊急的國際公共衛生事件。統計奪走超過4,000名生命,而通報遭感染的人數則高達 8,914人,死亡率高達7成。而在此次救災行動中,也利用 Big Data 巨量資料分析工具,試圖抑制病情擴散。

多家跨國電信業者和跨國衛生組織合作,提供非洲當地居民的匿名電話和簡訊記錄,透過 Big Data 分析工具,繪製居民的聚落地點和移動地圖,預測病毒散佈的位置。


透過數據地圖判斷最佳設立醫療中心的地點,甚至最安全、有效率的移動路徑,並同時可以遠離病源。幫助政府和相關組織預測伊波拉病毒如何擴散,在此之前當地政府只能依靠傳聞、地方調查、警察或醫院等資料來預估。
利用手機通訊資訊,結合 Big Data 追蹤疫情擴散地區。(圖片來源: BBC)
利用Big Data 數據資料提出一些有跡可尋的參考指標。未來甚至能利用Big Data 早期預防傳染病大規模流行1Big Data也能運用在遠距醫療照護、實證醫學、個人化醫療與疾病醫學研究(如阿茲海默症、神經膠質瘤等疾病)2, 3, 4。尤其在台灣,二十年來全民健康保險制度累積了全民的就醫資訊,早已具備一套巨量資料,對於未來推展Big Data分析應用於醫療健康照護上,將是很好的利基。


參考文獻
1.      Role of big data in the early detection of Ebola and other emerging infectious diseases. Lancet Glob Health. 2015 Jan;3(1):e20-1.
2.      Alzheimer's disease: From big data to mechanism. Nature. 2013 Aug 1;500(7460):34-5.
3.      Multiple Molecular Data Sets and the Classification of Adult Diffuse Gliomas. N Engl J Med. 2015 Jun 10.

4.      Learning from big health care data. N Engl J Med. 2014 Jun 5;370(23):2161-3.

2015年6月10日 星期三

抗癲癇藥 Phenytoin 過敏基因 (2015.06.01) test

藥物過敏是臨床上的一個重要問題,輕微的藥物過敏可能只是皮膚搔癢或紅疹,但嚴重時可能發生致命的史帝文生強生症候群 (Stevens-Johnson Syndrome, SJS)或毒性表皮溶解症(Toxic Epidermal Necrolysis, TEN),造成嚴重的傷害甚至死亡。根據統計,藥害救濟最常見的不良反應以皮膚疾患最多,包括SJSTEN等,約佔所有藥害救濟給付案例之65%


藥物引起SJSTEN,特徵是廣泛性皮膚表皮剝離和黏膜的侵犯,兩者的差別在於皮膚剝離的範圍,SJS是小於體表面積的10%,而TEN是面積大於30%,介於兩者之間則稱為SJS/TEN重疊症候群 (SJS/TEN overlap syndrome)。研究指出SJS的死亡率達5-10%,若病人幸運存活下來,也可能留有長期的後遺症,如皮膚變形敏感、角膜破損視力受損或腎功能不全。而TEN致死率達30%以上。

2015年6月8日 星期一

DSM-5 認知障礙症 (2015.06.08)

美國精神醫學會出版的精神疾病診斷與統計手冊第五版(The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders , DSM-5),在失智症的章節有兩個重大的改變。

1.          失智症(Dementia)的名稱更改為認知障礙症(Neurocognitive disorders, NCDs)。其中,認知障礙症(major neurocognitive disorder, major NCD)即是原來的失智症,而輕型認知障礙症(mild neurocognitive disorder, mild NCD)則是帶入以往輕度認知障礙(mild cognitive impairment, MCI)的概念,將其正式列入疾病診斷。MajorMinor最主要的差別在於認知功能下降程度是否嚴重到足以影響日常生活功能。
這個命名的改變除了將Dementia (Latin root: de, away from, 遠離; mens, mind, 心智)改為較中性的名稱,更重要的是顯現對疾病早期的重視。
2.          記憶力變差不再是診斷失智症的必要條件,只要有一項以上的認知功能障礙,包括:整體注意力(complex attention)、執行功能(executive ability)、學習能力(learning)、記憶力(memory)、語言功能(language)、知覺動作功能(perceptual-motor) 或社會人際認知(social cognition) 等,即可診斷為失智症。
唯一例外為阿茲海默症,仍須兩項以上的認知功能下降,且「學習與記憶」面向之下降仍為必要條件。

路易氏體失智症及額顳葉失智症第一次正式被失智症相關的診斷系統接受。增修認知障礙症的十二項疾病診斷:
Major and Mild Neurocognitive Disorders
1.     Major or Mild Neurocognitive Disorder Due to Alzheimer’s Disease
2.     Major or Mild Frontotemporal Neurocognitive Disorder
3.     Major or Mild Neurocognitive Disorder With Lewy Bodies
4.     Major or Mild Vascular Neurocognitive Disorder
5.     Major or Mild Neurocognitive Disorder Due to Traumatic Brain Injury
6.     Substance/Medication-Induced Major or Mild Neurocognitive Disorder
7.     Major or Mild Neurocognitive Disorder Due to HIV Infection
8.     Major or Mild Neurocognitive Disorder Due to Prion Disease
9.     Major or Mild Neurocognitive Disorder Due to Parkinson’s Disease

10.   Major or Mild Neurocognitive Disorder Due to Huntington’s Disease
11.   Major or Mild Neurocognitive Disorder Due to Another Medical Condition
12.   Major or Mild Neurocognitive Disorder Due to Multiple Etiologies

DSM-5除了擴大與更新認知領域外,也將失智症的診治更推往疾病更早期的預防、早期診斷與早期治療。阿茲海默症的大腦病理變化,其實早在病人出現認知功能衰退或行為變化的一、二十年前就已經存在。
N Engl J Med 2012;367:795-804.

目前有些生物指標可以幫助阿茲海默症早期診斷,包括:
1.     MRI顯示大腦海馬迴及顳葉萎縮
2.     PET發現腦部amyloid堆積
3.     腦脊髓液(CSF)中的tau蛋白質濃度上升及β-amyloid濃度下降
4.     FDG PET攝影發現葡萄糖代謝的改變
但是病患臨床症狀的嚴重度,與上述個別檢查結果的嚴重度不見得呈線性關係,顯示阿茲海默症為一個多變因共同影響之疾病。

2015年6月2日 星期二

MERS中東呼吸症候群冠狀病毒感染症 Q & A

MERS中東呼吸症候群冠狀病毒感染症Q&A
 (資料來源衛生福利部疾病管制署)

Q: 什麼是冠狀病毒?
A: 人類冠狀病毒最早是在1960年代被發現,外表有很多突起,看似皇冠的樣子,所以被命
  名為冠狀病毒(coronavirus)。這類病毒會引起人類和脊椎動物的呼吸道疾病,從輕微的症 狀如普通感冒,到嚴重者引起嚴重急性呼吸道症候群(SARS)。

Q: 什麼是中東呼吸症候群冠狀病毒?
A: 中東呼吸症候群冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus 簡稱MERS-CoV)於20129月首次從沙烏地阿拉伯一名嚴重肺炎病人的痰液中分離出來。為單股RNA病毒,屬於冠狀病毒科之beta亞科。此病毒與引起嚴重急性呼吸道症候群(SARS)的冠狀病毒並不相同,其特性仍在研究中。


Q: 中東呼吸症候群冠狀病毒感染症的主要症狀為何?
A: 從目前的臨床資料顯示,大部分病患表現是嚴重的急性呼吸系統疾病,其症狀包括發燒、咳嗽與呼吸急促等。也可能出現腹瀉等腸胃道症狀。感染者胸部X光通常會發現肺炎,部分病人則出現急性腎衰竭或敗血性休克等併發症。死亡率約達三成。

Q: 人類如何感染MERS
A: 目前仍無法完全了解人類如何感染MERS-CoV。部分確診個案中,病毒是經由人與人密切接觸而傳染,例如家人、病人及醫護人員之間的傳播;近期院內感染的通報案例有增加趨勢。而在阿拉伯半島部分地區亦出現社區感染個案,但並未發現可能感染源,這些個案可能是暴露於動物、人類或其他來源而被感染。

Q: MERS有傳染性嗎?
A: 有,但傳染是侷限性的。除非是密切接觸,例如照顧病人時沒有做好個人防護,否則在一般情形下不易人傳人感染。目前有報告數起院內群聚感染,可能是因為醫院感染控制措施不佳,導致人傳人的案例。目前為止尚未出現持續性社區內傳染的情形。

Q: MERS-CoV的感染源為何?是蝙蝠、駱駝或是家畜?
A: 目前尚不清楚感染源。有報告指出在埃及、卡達與沙烏地阿拉伯駱駝體內分離出的MERS-CoV病毒與確診病例分離出的病毒基因高度相似;並且發現非洲與中東地區的駱駝體內有該病毒抗體。目前無法排除此病毒有其他傳染窩的可能性,為此曾經調查山羊、牛、羊、水牛、天鵝,及野鳥等動物,但其病毒抗體結果皆為陰性。因此根據目前研究,駱駝為最可能的潛在感染源。

Q: 我們應該避免接觸駱駝或駱駝產品嗎?參觀農場、市場或駱駝相關活動安全嗎?
A: 任何人參觀各地農場、市場、養殖場或有動物的地方,都應該要做好基本衛生措施,包含接觸動物前後經常洗手,或是避免接觸生病動物。食用生的或未煮熟的動物產品,諸如生奶或生肉,皆有感染疾病的風險。一般動物製品經由適當的處理及烹調後是可以安心食用的,惟須注意熟食與生食分開以避免交叉汙染。此時前往中東地區應避免前往當地農場、接觸駱駝、生飲駱駝等動物奶或食用未煮熟的駱駝肉,以降低受感染可能性。老年人或具糖尿病、慢性肺病、腎衰竭及免疫不全等慢性病族群,更應謹慎做好適當防護措施。
Q: 目前有疫苗可以預防嗎?要如何治療?
A: 沒有疫苗與特殊的治療方式。建議採症狀治療並給予支持性療法。

Q: 醫療工作人員是高危險群嗎?
A: 是,目前已有醫療人員因照顧確定病例而受到感染的案例。由於症狀或臨床特徵可能不明顯,無法早期經實驗室診斷確診MERS-CoV病例,因此醫護人員照顧所有病人皆應做好標準防護措施,尤其是照顧有急性呼吸道感染的病人應執行飛沫傳染防護措施;照顧疑似MERS-CoV病人時,應執行接觸防護與眼部防護;若有執行產生飛沫微粒(aerosol)之醫療行為,則應做好空氣傳染防護措施。

Q: 有什麼預防措施?
A: ()欲赴中東地區的民眾,請提高警覺並注意個人衛生及手部清潔,同時儘量減少至人群聚集或空氣不流通的地方活動,或與有呼吸道症狀者密切接觸。此外應避免前往當地農場、接觸駱駝或生飲駱駝等動物奶,以降低受感染可能性。
()自中東地區入境的民眾,若出現發燒或有急性呼吸道症狀,應主動通報港埠檢疫人員,並配合接受檢疫及後送就醫作業,進行採檢與醫學評估;返國14天內,若出現呼吸道症狀或有發燒症狀,則應配戴口罩儘速就醫治療,並主動告知醫護人員旅遊史。


Q: 若我想了解中東呼吸症候群冠狀病毒相關資訊,有什麼查詢管道?
A: 衛生福利部疾病管制署網址:www.cdc.gov.tw;防疫專線:1922(提供疫情通報、傳染病諮詢、防疫政策及措施宣導)。

參考資料來源:
IHR Emergency Committee concerning Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) http://www.who.int/ihr/ihr_ec_2013/en/index.html





Moxifloxacin vs. levofloxacin


參考資料
1.      Comparative activities of ciprofloxacin, clinafloxacin, gatifloxacin, gemifloxacin, levofloxacin, moxifloxacin, and trovafloxacin against epidemiologically defined Acinetobacter baumannii strains. Antimicrob Agents Chemother. 2000 Aug;44(8):2211-3.
2.      Comparison of minimal inhibitory and mutant prevention drug concentrations of 4 fluoroquinolones against clinical isolates of methicillin-susceptible and -resistant Staphylococcus aureus. Int J Antimicrob Agents. 2004 Aug;24(2):161-7.
3.      Comparison of the bactericidal activity of moxifloxacin and levofloxacin against Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae. Chemotherapy. 2003 May;49(1-2):33-5.
4.      Community-Acquired Pneumonia Recovery in the Elderly (CAPRIE): efficacy and safety of moxifloxacin therapy versus that of levofloxacin therapy. Clin Infect Dis. 2006 Jan 1;42(1):73-81. Epub 2005 Nov 22.
5.      Moxifloxacin versus levofloxacin for treatment of acute rhinosinusitis: a retrospective database analysis of treatment duration, outcomes, and charges. Curr Med Res Opin. 2006 Feb;22(2):327-33.

6.      Moxifloxacin versus levofloxacin against acute exacerbations of chronic bronchitis: the Latin American Cohort. Respir Med. 2006 Sep;100(9):1504-11.

2015年6月1日 星期一

抗癲癇藥 Phenytoin 過敏基因 (2015.06.01)

藥物過敏是臨床上的一個重要問題,輕微的藥物過敏可能只是皮膚搔癢或紅疹,但嚴重時可能發生致命的史帝文生強生症候群 (Stevens-Johnson Syndrome, SJS)或毒性表皮溶解症(Toxic Epidermal Necrolysis, TEN),造成嚴重的傷害甚至死亡。根據統計,藥害救濟最常見的不良反應以皮膚疾患最多,包括SJSTEN等,約佔所有藥害救濟給付案例之65%


藥物引起SJSTEN,特徵是廣泛性皮膚表皮剝離和黏膜的侵犯,兩者的差別在於皮膚剝離的範圍,SJS是小於體表面積的10%,而TEN是面積大於30%,介於兩者之間則稱為SJS/TEN重疊症候群 (SJS/TEN overlap syndrome)。研究指出SJS的死亡率達5-10%,若病人幸運存活下來,也可能留有長期的後遺症,如皮膚變形敏感、角膜破損視力受損或腎功能不全。而TEN致死率達30%以上。


在台灣,經常造成嚴重過敏的3種藥物分別是:
1.          Allopurinol
2.          Phenytoin
3.          Carbamazepine
佔了台灣藥害救濟5成以上的案例,也是全世界引發嚴重致命過敏的3大常見藥物。台灣研究團隊繼2005年發表Allopurinol過敏基因HLA-B*58011,及2011年發表Carbamazepine過敏基因HLA-B*15022,於2014年再發表Phenytoin藥物過敏基因。

研究發現Phenytoin的過敏基因並非是以往常見的人類白血球抗原 (Human Leukocyte Antigen, HLA),而是與藥物代謝途徑Cytochrome P450 (CYP)的基因有關3。研究發現受測者若為CYP2C之基因變異型:如CYP2C9*3,其體內對Phenytoin的清除率會降低93-98%4, 5,將可能引發嚴重的皮膚過敏反應。這顯示著身體代謝不好有可能引起藥物過敏。

PhenytoinAllopurinolCarbamazepine是全球引起嚴重致命藥物過敏的3大常見藥物,台灣藥物過敏研究團隊陸續破解了這3大藥物的過敏基因,未來期能預防全球超過一半的嚴重藥物過敏發生。
健保局在100年新增給付項目「HLA-B*1502基因檢測」。
1.3.2.6 Carbamazepine100/8/1
1.使用於新病患:
(1)處方使用carbamazepine成分藥品之前,應先檢查病患IC健保卡是否已註記曾檢測帶有HLA-B 1502
基因,檢測結果為陽性者,不得開立carbamazepine成分藥品之處方。
(2)醫師欲為病患處方carbamazepine成分藥品前,應先詢問病患是否對該藥品有過敏病史,若為不確認者或未檢測者,宜先行作HLA-B 1502基因檢測。
2.使用於舊病患:
若病患已服用4個月以上,且確認未曾出現喉嚨痛、嘴巴破或皮膚症狀(如分散的斑點或斑丘疹症狀)等類似Steven-Johnson症候群或其他不良反應時,可依病情繼續處方治療,但仍需提醒病患注意上述症狀之發生。
3.醫師為病患處方使用carbamazepine成分藥品,以日劑藥費申報者,應依規定詳實申報處方明細。

參考文獻
1.       HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Mar 15;102(11):4134-9.
2.       Carbamazepine-induced toxic effects and HLA-B*1502 screening in Taiwan. N Engl J Med. 2011 Mar 24;364(12):1126-33.
3.       Genetic variants associated with phenytoin-related severe cutaneous adverse reactions. JAMA. 2014 Aug 6;312(5):525-34.
4.       Functional characterization of 32 CYP2C9 allelic variants. Pharmacogenomics J. 2014;14(2):107-114.
5.       A candidate gene study of antiepileptic drug tolerability and efficacy identifies
an association of CYP2C9 variants with phenytoin toxicity. Eur J Neurol. 2011;18(9):1159-1164.

2015年5月21日 星期四

子宮肌瘤 (2015.05.21)

子宮肌瘤是一種良性、荷爾蒙依賴性的平滑肌瘤,多見於30-50歲的女性。據統計,這個年齡層的女性有1/5罹患子宮肌瘤。其中大部份人沒有明顯症狀,在例行性的婦科檢查時,經由醫師意外發現。子宮肌瘤的臨床症狀與大小、數量關係不大,而與生長部位、生長速度與繼發性改變有關。也會有子宮肌瘤已大至8-9cm卻沒症狀的病人。

子宮肌瘤的分類,依位置可分為3種

1. 漿膜下肌瘤 (subserous type):為肌肉層生長出來,往外向骨盆腔突出,因為其生長空間較大而不受限制,漿膜下肌瘤可長的較大。通常臨床症狀較不明顯,可能要長到相當大,壓迫到附近的器官,才會出現症狀,如頻尿、解尿困難、便秘、腹部摸到腫塊等。

2. 黏膜下肌瘤 (submucous type):為肌肉層生長出來,往內向子宮腔突出,有時充滿子宮腔,甚至經子宮頸突出於子宮外,這種子宮肌瘤是最少見的一種。最明顯的臨床症狀為經血量很多,嚴重時會造成貧血。

3. 間質肌瘤 (intramural type):為最常見的子宮肌瘤,生長在子宮肌肉層裡面,上述二大類肌瘤出現的症狀都可能發生。

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臨床治療上根據患者的年齡、未來是否希望懷孕、症狀以及肌瘤位置、大小、數目考量。一般來說,只要子宮肌瘤沒有症狀,多以每半年至一年追蹤一次。若子宮肌瘤快速增大或出現明顯症狀時,則應考慮接受進一步治療。

目前子宮肌瘤治療以手術切除為主,依部位不同有不同的手術方式。想要懷孕的女性可考慮僅切除子宮肌瘤,術後仍保有子宮功能;對於不想懷孕又擔心復發的女性,則可以考慮摘除子宮。子宮肌瘤若大到十幾公分以上,切除肌瘤手術過程中可能引發較大量出血,會建議在術前2、3個月,每個月注射一次Leuprolide,待肌瘤縮小後再動手術。

Leuprolide是一種GnRH analoges (GnRH, Gonadotropin releasing hormone),可抑制卵巢製造性荷爾蒙,並達到類似停經的狀態,可使子宮肌瘤減少40-60 %的體積。但在停藥後肌瘤會漸漸恢復其原來大小。

至於子宮肌瘤是否容易復發再生,因個人體質而異,一般而言,越年輕、肌瘤長越多顆的女性,復發率越高,約占所有子宮肌瘤患者的10%。

以往在有限的藥物治療中,每個月注射Leuprolide是標準治療選擇之一。目前有另一個新選擇,口服黃體素受體調節劑(selective progesterone receptor modulator)—Ulipristal。

Ulipristal適應症

使用於患有中等至嚴重程度子宮纖維瘤症狀的生育年齡成年女性,作為手術前治療之用。

Ulipristal口服吸收很快,與人類黃體素接受器有很高的親和力,會干擾黃體素功用。對子宮肌瘤細胞具有抗增殖(antiproliferative)、抗纖維化(antifibrotic)、和自動凋亡(proapoptotic)等功用,對子宮內膜有抗增殖作用,不但可造成無月經,也可以減少肌瘤體積。但對正常子宮平滑肌細胞則無影響。

比較Ulipristal 和Leuprolide治療子宮肌瘤的試驗,收錄將接受手術切除子宮肌瘤的患者,受試者分為三組:

1. 95位18-50歲有症狀、併多量出血的子宮肌瘤患者,每天口服Ulipristal 5mg,使用3個月。

2. 100位相同症狀的患者,每天口服Ulipristal 10 mg,使用3個月

3. 95位相同症狀的婦女,每月注射Leuprolide 3.75 mg,使用3個月

結果在Ulipristal 5 mg組有90 % 患者能成功控制出血;在Ulipristal 10 mg組有98 %,在Leuprolide組有89%,三組的控制出血的效果均佳。治療後至無月經(amenorrhea)的時間,三組分別平均為7天、5天、21天。出現中度到嚴重熱潮紅 (hot flashes)的副作用,在三組分別為11 %、10 %、40 % (P<0.001 for each dose of ulipristal acetate vs. leuprolide acetate)。口服Ulipristal 5mg和10 mg與注射Leuprolide比較,控制子宮肌瘤的出血效果相近,但熱潮紅的副作用較少1

至於長期使用Ulipristal治療子宮肌瘤的研究,近期也有一些成果發表。研究間歇使用(intermittent treatment) Ulipristal來治療子宮肌瘤,使用期間為:一次周期為3個月。使用3個月後停止用藥,休息至第二次月經來時的第一天,再開始第二周期使用。兩篇長期使用Ulipristal的文獻,分別使用了2個周期與4個周期,結果發現對於減小肌瘤體積與減少出血效果同樣優異,並且停藥間期也能控制肌瘤成長,且耐受性良好,提昇生活品質2, 3

或許,未來長期口服Ulipristal可望成為有症狀的子宮肌瘤患者除了手術治療外的選擇。

參考文獻

1. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N Engl J Med. 2012 Feb 2;366(5):421-32.

2. Long-term treatment of uterine fibroids with ulipristal acetate. Fertil Steril. 2014 Jun;101(6):1565-73.e1-18.

3. Efficacy and safety of repeated use of ulipristal acetate in uterine fibroids. Fertil Steril. 2015 Feb;103(2):519-27.

2015年5月14日 星期四

Goserelin預防乳癌患者因化療造成的不孕? (2015.05.14)

卵巢衰竭是化學治療常見的副作用。2015年3月NEJM刊載了一篇研究:雌激素受體為陰性、停經前的早期乳癌患者,術後接受標準化療合併使用Goserelin有很多好處。研究者指出:除了可以暫時將卵巢功能抑制,保護卵巢不接受化學藥物損害,增加往後受孕機率之外,還可以延長無疾病時間以及總體存活率。

由於人體天然GnRH (Gonadotropin releasing hormone)釋放是波動型,所以腦下垂體釋出濾泡刺激素(FSH)及黃體激素(LH)也是呈現波動型。FSH及LH作用在卵巢,控制著卵泡的成熟與性腺荷爾蒙(estrogen)的製造。

天然GnRH的半衰期極短,約2-5分鐘。一旦GnRH與腦下垂體的受體結合後,就會分泌出FSH及LH。假如GnRH在與其接受體結合後就不再分開,將會造成接受體被佔滿。如此一來將導致下一波GnRH無接受體可結合。此效應會使血中FSH、LH濃度下降,造成性荷爾蒙無法合成,卵泡無法成熟。

Goserelin 為下視丘促性腺釋放激素的類似物 (GnRH agonists),其與接受器親和力比天然的GnRH強了約100-200倍,而且更不易被分解。28天給予一次,可抑制卵巢製造雌激素,並達到類似停經的狀態。而若停止Goserelin的投予,則約2週後FSH及LH可開始分泌,卵巢功能在6週左右恢復。

該研究共收錄257位雌激素受體為陰性、停經前的早期乳癌患者,術後隨機分成兩組:一組為接受標準化學治療加上goserelin治療,另一組為接受單獨的標準化學治療。

試驗的主要終點評估(Primary endpoint)是觀察治療後2年內卵巢功能的衰竭率。卵巢功能衰竭定義為6個月沒有月經,同時血中FSH值到達停經的標準。試驗的次要終點評估為懷孕(pregnancy)以及無疾病期存活(Disease-free survival,DFS)和總體的存活(Overall survival,OS)。

試驗結果發現,卵巢功能衰竭在合併goserelin治療的組別是8%;在單獨化療組是22% (odds ratio, 0.30; 95% confidence interval [CI], 0.09 to 0.97; two-sided P=0.04);合併Goserelin治療組與單獨化療組的受孕率,分別是21%和11% (P=0.03)。在合併goserelin治療組,PFS (P=0.04)和OS (P=0.05)也較高。

研究結果顯示以Goserelin與標準化療併用,有保護卵巢、抗拒衰竭的表現,並降低早發停經和提高受孕的機率。因此年輕女性患有早期乳癌、陰性雌激素受體,需接受化學治療,又還希望以後懷孕的話,這是可以考慮的治療方式。但此研究受試者太少,可能還需要更大規模的試驗來證實此結論。

參考文獻

Goserelin for ovarian protection during breast-cancer adjuvant chemotherapy. N Engl J Med. 2015 Mar 5;372(10):923-32.

2015年5月6日 星期三

接受替代治療 人生谷底翻升現曙光

不再 毒癮 接受替代治療 人生谷底翻升現曙光

「替代治療是一種新型態的 成癮減害治療,在患者定期的 回診追蹤和按時服藥治療與 自我管理下,大部分的患者都 能成功回歸正常人的生活步 調。」新北市立醫院精神科 段永章主任

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2015年4月27日 星期一

ATC & AHFS (2015.04.28)

WHO/ATC (World Health Organization/Anatomical Therapeutic Chemical Classification;簡稱WHO/ATC),與美國 AHFS/DI (American Hospital Formulary Service/Drug Information;簡稱AHFS/DI) 都是世界上常用的藥品分類編碼系統,其應用的範圍包含:衛生單位進行藥品項目的管理、學界評估用藥品質、醫療效益之分析,以及產業界行銷管理模式的建立等。

ATC code共有七個大寫英文字或數字組成。第1、4、5位為大寫字母,而2,3,6,7為數字。共分成五層。第一層大寫字母,代表其藥物在解剖學上作用位置的分類,共14類。

2015-05-05_135118

以SSRI類,成分為Fluoxetine的抗憂鬱劑來說,ATC碼的結構如下:

2015-05-05_135130

同一成分的藥品,可能因為不同劑型或用法,會有不同的ATC code。例如Dexamethasone,口服和針劑的ATC code為H02AB02,口內膠就是A01AC02,而眼藥膏就是S01BA01。

WHO/ATC 查詢網址 http://www.whocc.no/atcddd/

0428a

AHFS/DI 以美國食品藥物管理局所核准藥品為範圍。編碼不像ATC code編到個別化學物質。如: 第一代Cephalosporins (cefazolin、cefadroxil、cephalexin) 其AHFS/DI 編碼皆為08120604。

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0428b

衛生福利部食品藥物管理署於103年5月22日,公告藥品藥理治療分類編碼原則。內容為:

鑒於WHO/ATC及AHFS/DI兩大系統大都針對單方藥品分類居多,而本國藥品存有相當程度的複方藥品,或同成分同劑型卻有不同適應症的核定,或適應症內容略有差異,故該署分類時予以編訂主碼、補充碼及副碼,而其編碼之認定原則,請詳見附件之本國藥品藥理治療分類編碼原則。

本國藥品藥理治療分類編碼原則

1. 一般原則:

(1) 按WHO 公告之ATC 編碼依成分、國內核准之適應症及劑型編列ATC 代碼,並依ATC 之藥理分類,編列相對應之AHFS 代碼。
(2) 依據本署核准適應症及參考資料(Micromedex, Martindale)之藥理分類而編列各成分,若AHFS/DI 碼有2 個以上時,以AHFS/DI紙本查詢到的編碼為主。
(3) 國內製劑編碼包含主碼及副碼,主碼指以該製劑之成分、適應症及劑型編列ATC 及相對應的AHFS 代碼,副碼為該製劑中所有個別成分之代碼,仍以該製劑之適應症及劑型,編列ATC 及相對應的AHFS 代碼。
(4) ATC 或AHFS 分類碼應以最新版本編碼更新。

2. 單方製劑的編碼原則:

(1) 依國內核准適應症僅可編列一個ATC/AHFS 代碼時,編列一個主碼。
(2) 單方製劑依國內核准適應症可編列2 個以上ATC/AHFS 代碼,以臨床主要用途為主碼,其餘增編列補充碼,及所有成分之副碼。

3. 複方製劑的編碼原則:

(1) 依國內核准適應症僅可編列一個ATC/AHFS 代碼時,編列一個主碼及所有成分之副碼。
(2) 複方製劑依國內核准適應症可編列2 個以上ATC/AHFS 代碼,以臨床常用成分編列一個主碼及所有成分之副碼。
(3) 複方製劑,對所有個別成分皆給予單方的編碼為副碼。

4. 原料藥的編碼原則:依成分編列所有相關之副碼。

5. 未收載於WHO 之成分的編碼原則:

(1) 依適應症、藥理分類及藥品劑型查詢參考資料編列至可判斷之階層。
(2) 不具療效的成分,如注射劑之溶媒,ATC 為V07,AHFS 編列為9600。
(3) 具有其他治療效果的成分,ATC 為V03,AHFS 編列為9292。

2015年4月19日 星期日

2015 血液病學會年會

On April 18th, Lotus participated the Hematology Society of Taiwan 2015 conference.

It was the first time we had a booth at the hematology society annual conference.
Not only the members of the Hematology Society, but also the representatives of other pharmaceutical companies were amazed at our booth and the bright image of new Lotus.



We have also done a little survey about the Generic Branding. 
Questions were about the important factors of choosing medication, generic medication and generic company. Totally, we collected about 85 questionnaires. According to the result of the survey, physicians did care about the quality of the generic as well as if the pharmaceutical facilities have passed high-standard of inspections. 

Lotuss facility not only had TFDA PIC/s GMP, but also approved by FDA, EU and JP PMDA.
We provided international quality of generic products to the market. 
Next step, we would constantly produce and import more and more high-quality oncology products to Taiwan, 25 projects in development, and aimed at being the first ranking in Taiwan and getting into Top 5 companies in Asia.

2015年4月14日 星期二

Acarbose 對體重的影響 (104.04.14)

Acarbose主要之作用機轉為抑制澱粉及雙醣類之分解,延緩葡萄糖的吸收。可降低飯後血糖、胰島素濃度,甚至空腹血糖。服用α-glucosidase inhibitor的病人如果出現低血糖,治療時必須使用葡萄糖或牛奶,但不能使用蔗糖(因lactase不受抑制,但sucrase會受抑制)。
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主要作用於小腸,使小腸前半段醣類吸收減少,然代償作用使小腸後半段的酵素活性增強,增加醣類的吸收,所以碳水化合物的總吸收量變化不大。
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最主要為胃腸副作用,包括脹氣、腹脹、腹痛、腹瀉及腹鳴。Acarbose之使用禁忌為對acarbose或其賦形劑成份過敏者;肝硬化、腸潰瘍、腸阻塞、慢性胃腸道不適伴隨明顯消化或吸收障礙者;不可使用於嚴重腎功能衰退之病患(Ccr < 25ml/min)。Acarbose 對體重的影響,一般認為不會增加體重,而是稍微減輕體重。
Acarbose 造成體重減輕的機轉,是因為減少進食吸收的效率。Acarbose抑制澱粉及雙醣類之分解能使碳水化合物的吸收產生改變 (malabsorption)1。部分未分解而難被吸收的碳水化合物會進入大腸,由大腸的細菌經由發酵的方式變為短鍊的脂肪酸2,發酵過程中會產生氣體,這也是為甚麼Acarbose會有脹氣的副作用。短鍊的脂肪酸再經由大腸吸收3。正常情況下碳水化合物每公克能產生4大卡。然而,碳水化合物經由大腸內細菌發酵的過程的能量轉換並無法這麼完全,這是因為過程中細菌需要能量進行發酵,當然還包括發酵過程中會產生熱與氣體,以上都是能量的消耗。
據估計經由大腸細菌發酵的碳水化合物,過程中人體能吸收的熱量為每公克2大卡。只有在小腸吸收的50% (4大卡 vs. 2大卡 )4。在正常飲食情況下,使用Acarbose 六個月,每天將會減少26大卡的吸收;使用12個月,每天平均減少17大卡的吸收,因此經由減少熱量的吸收,而造成體重減輕。用另一個方式說明,Acarbose會造成每天攝取5-10% 的碳水化合物難以在小腸被吸收,而進入大腸再經由細菌發酵的方式轉換為短鍊脂肪酸來吸收5-8。一般認為Acarbose 能減輕的體重不多,並可能與日常飲食中碳水化合物的比例有關,若碳水化合物的比例高,減輕的體重會較明顯。
參考文獻
1. Jenkins DJA, Taylor RH, Goff DV, Fielden H, Misiewicz JJ, Sarson DL, Bloom SR, Alberti KGMM. Scope and speci®city of acarbose in slowing carbohydrate absorption in man. Diabetes 1981; 30: 951-954.
2. Royall D, Wolever TMS, Jeejeebhoy KN. Clinical Signi®-cance of Colonic Fermentation. Am J Gastroenterol 1990; 85:1307-1312.
3. McNeil NI, Cummings JH, James WPT. Short chain fatty acid absorption by the human large intestine. Gut 1978; 19: 819-822.
4. Livesey G. The energy values of dietary ®bre and sugar alcohols for man. Nutr Res Rev 1992; 5: 61±84.
5. Stephen AM, Haddad AC, Phillips SF. Passage of carbohydrate into the colon: direct measurements in humans. Gastroenterology 1983; 85: 589-595.
6. Englyst HN, Cummings JH. Digestion of the polysaccharides of some cereal foods in the human small intestine. Am J Clin Nutr 1985; 42: 778-787.
7. McNeil NI. Contribution of the large intestine to energy supplies in man. Am J Clin Nutr 1984; 39: 338-342.
8. Jenkins DJA, Cuff D, Wolever TMS, Knowland D, Thompson LU, Cohen Z, Prokipchuk E. Digestibility of carbohydrate foods in an ileostomate: relationship to dietary ®ber, in vitro digestibility, and glycemic response. Am J Gastroenterol 1987; 82: 709-717.

2015年4月1日 星期三

缺鐵性貧血 (104.04.01)

貧血為血紅素(hemoglobin, Hb)、血比容(hematocrit)或紅血球數目下降的疾病,造成血液攜氧能力降低,症狀包含虛弱、疲倦、頭痛、暈眩、蒼白。世界衛生組織對貧血的定義:男性血紅素低於13 g/dL,女性血紅素低於12 g/dL。
缺鐵性貧血(Iron deficiency anemia, IDA)為最常見的貧血類型。台灣缺鐵性貧血盛行率在男性約0.2%,女性約2.1%,高危險群包括:兩歲以下孩童,年齡大於六十五歲老人,青少女,懷孕或哺乳婦女等。
鐵是人體骨髓在造血過程中所需要的基本原料。人體中鐵的運輸與儲藏,分別由運鐵蛋白(transferrin) 與儲鐵蛋白(ferritin)負責,運鐵蛋白將鐵運送到肝臟及網狀內皮組織中由儲鐵蛋白儲藏起來;或是運輸到骨髓製造血基質(heme)。
鐵的相關實驗室正常檢驗數值範圍
Serum Iron (血清鐵): 51-209 µg/dL
TIBC (總鐵結合能): 268-593 µg/dL
Ferritin (儲鐵蛋白): ♂:28-365 ng/mL,♀:5-148 ng/mL
Transferrin saturation (運鐵蛋白飽和度): 20-50%
[臺大醫院檢驗醫學部臨床檢驗手冊]
“血清鐵” 並不是指血中游離的鐵,而是和運鐵蛋白結合的鐵。約佔運鐵蛋白結合量的20-50%。而血液中運鐵蛋白所能夠結合鐵的總量稱為”總鐵結合能”(TIBC;Total Iron Binding Capacity)。
當鐵缺乏時,血紅素的製造會有缺陷,所形成的紅血球體積變小、大小不均且數量也會減少。因此當MCV (平均紅血球體積)小於80時,就應檢查Serum Iron、TIBC 及 Ferritin 以確認是否有缺鐵性貧血發生。
缺鐵性貧血的典型實驗室數據為:
Serum Iron (血清鐵)下降
TIBC (總鐵結合能)上升
Ferritin (儲鐵蛋白)下降
Transferrin saturation (運鐵蛋白飽和度)下降
當體內鐵缺乏時,導致血紅素無法充分產生而發生貧血。此時體內的儲藏鐵(ferritin)已經用完,又由於貧血的緣故,每日破壞衰老紅血球所產生的血紅素相對減少,藉此所獲得的鐵量也自然不足,因此血清鐵的數值往往相當低。而身體感受到血中鐵的不足而大量製造了運鐵蛋白(transferrin)企圖能載運更多的鐵的一種補償作用,而使得TIBC會呈明顯的升高。
缺鐵性貧血的治療上,補充鐵劑是最常見的方法。鐵劑最好空腹服藥,避免和食物併服,因為食物中的磷酸與單寧酸會與鐵質結合,妨礙吸收。另外,減弱胃酸作用的制酸劑、H2阻斷劑、氫離子幫浦抑制劑等藥物,或某些抗生素(例如quinolone、四環黴素)、含鈣的食物、茶、咖啡、蛋、牛奶等,都會影響鐵質口服吸收,應避免同時服用。
是不是所有貧血都應補充鐵質? 並不是所有貧血都是缺鐵引起,如再生不良性貧血(Aplastic anemia),是由於骨髓造血機能低下,導致血紅素產生量減少,其檢驗室數值通常為Serum Iron 明顯上升、TIBC 正常或下降、Ferritin 下降或正常。鐵質若長期攝取過多,血液中過多的游離鐵便隨著血流散佈,沉積在器官造成損害,即為血鐵沉積症。因此在補充鐵劑之前應要先確定貧血原因,才能對症下藥。

2015年3月23日 星期一

關於懷孕婦女與抗癲癇藥物--Topiramate (2015.03.24)

Topiramate是一個抗癲癇藥物,也被使用於預防偏頭痛發生。2011.03美國食品藥物管理局 (USFDA) 發布一則警訊,因為研究顯示懷孕婦女使用Topiramate與胎兒發生唇顎裂(cleft palate)風險有關。將Topiramate的孕婦安全等級由C級提高至 D級。同時更新藥品仿單,加註唇顎裂相關警語。
USFDA對藥物的孕婦安全等級 (pregnant category) 依照危險程度由低至高為A-B-C-D-X,其中的 D 等級表示:已經有足夠的證據顯示,該藥物對於胎兒存在風險,不過該風險與孕婦的利益權衡之下,仍有使用藥物的空間。

依「北美抗癲癇藥物孕婦使用登記處」(North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry, NAAED) 的資料證據顯示,孕婦於第一孕期(first trimester)使用Topiramate治療癲癇或預防偏頭痛症狀時,新生兒發生先天性唇顎裂畸型(也就是俗稱的兔唇)的風險相較無用藥婦女提高 9.60倍 (95% CI 3.60 -25.70),1.2% vs. 0.12%。因此,根據這些證據資料建議已懷孕或尚未懷孕但近期有生育計畫之婦女,若是正在使用Topiramate,建議先請醫師評估,再決定是否停藥或更換藥物種類。
Topiramate除了用於治療癲癇(epilepsy)與偏頭痛(migraine),其他研究中或適應症外用途相當多。包括自閉症(autism)、暴食症(binge-eating disorder)、妥瑞氏症候群(Tourette syndrome)、酒精濫用(alcohol abuse)、減重等。
事實上2012.07.17 USFDA已通過Topiramate與Phentermine的複方產品,商品名為 Qsymia,適應症為搭配節食與運動的輔助減重,USFDA孕婦安全等級為X。此輔助減重藥物核定仿單內容要求使用該藥前一定要做懷孕測試,陰性才可開始使用,並於使用期間須避孕。另外,因為唇顎裂發生於懷孕初期 (胎兒唇發育始於懷孕第5周至第7周;研究發現唇裂發生於第5周到第9周),為避免意外懷孕,使用Qsymia期間要求每個月皆要進行懷孕測試,一旦發現懷孕須立即停用。並且於懷孕期間不建議進行減重。
許多抗癲癇藥物陸續發表了懷孕婦女藥物安全相關研究結果,目前仍然以註冊試驗(registry)的方式為主流。為了胎兒安全,懷孕或有計畫懷孕的婦女用藥一定要經過醫療人員的確認。
參考資料: Qsymia 仿單






2015年3月16日 星期一

事後避孕藥 (104.03.17)

事後避孕藥成分為高劑量黃體素,作用為干擾卵巢排卵。荷爾蒙的調控主要由大腦邊緣的下視丘傳達至腦下垂體。腦下垂體受到刺激後,便會分泌FSH(濾泡刺激素)和LH(黃體成長素);FSH促進濾泡成熟,而濾泡周圍的細胞分泌動情素(Estradiol);LH升高到達Peak後,將成熟濾泡刺破,使卵子排出(ovulation)。濾泡中的卵排出後,周圍的濾泡細胞轉變為黃體,開始分泌動情素及黃體素(Progesterone),促使子宮內膜增厚,供受精卵著床。

但是,如果動情素與黃體素濃度太高,就會產生『負回饋』作用,而抑制腦下垂體分泌FSH和LH。所以事後避孕藥提供的高劑量黃體素會抑制LH,而達到延遲排卵的作用。

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另外高劑量黃體素可能的作用機轉,包含使子宮內膜發生變化,而降低受精卵著床的機率;讓子宮頸黏液變得粘稠,因而使精子不易通過等。

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目前核准為「事後避孕」的藥物,主要成分為高劑量黃體素。有兩種劑量包裝,第一種含有0.75 mg的Levonorgestrel共2顆,使用方法是在沒有防護措施的性行為後72小時內服用1粒,12小時後再服第2粒。後來研究顯示一次服用1.5mg的Levonorgestrel也同樣有效,因此第二種只含有1顆1.5mg的Levonorgestrel,在無避孕措施的性交後,越早使用效果越好。最好在12小時內使用,最久不超過72小時(三天)。

Levonorgestrel在使用劑量下,能防止85%可能的懷孕,其有效性隨性行為後經過的時間增加而降低 (24小時內服用,避免懷孕的機率為95%;24到48小時為85%;48到72小時使用為58%),72小時過後使用的效果則未知。但若在相當接近排卵的時期,事後避孕藥失敗機率最大。

一般事後避孕藥物服用後的七天內可能會有點狀出血現象,屬於正常反應,並非就是月經;如果服用後有出血請勿擔心,沒有出血也並非不正常。事後避孕藥對下次月經時間的影響並不明顯。月經可能稍微提早或延後,但仍應在原定時間的一週內來臨,若延遲太多則仍需驗孕,畢竟事後避孕藥效果並非百分之百。

ü 目前為止,沒有懷孕的婦女誤服事後避孕藥而導致畸胎的案例,假使服了事後避孕藥而仍受孕,並不需要特別擔心胎兒的發育異常或子宮外孕。

ü 需要注意事後避孕藥只是「緊急避孕」,不能作為常規避孕。

2015年3月10日 星期二

口服避孕藥 (104.03.11)

口服避孕藥之機轉主要為抑制排卵;它還可使子宮頸黏液變得濃稠而不利於精蟲的穿透;此外還可抑制子宮內膜生長,使子宮內膜不適合受精卵著床。目前的口服避孕藥多是含有雌激素與黃體素的複合型荷爾蒙避孕藥。避孕效果主要來自黃體素,加入雌激素的目的在於維持子宮內膜的穩定性,減少週期間的不正常出血。

介紹常見複合型口服避孕藥兩種類型:

21顆單相型 (最普遍常見的類型)

連續服用21天,接著停用7天。下次月經會發生在這7天停藥期當中,下一盒則在停藥的第8天接著開始服用,以此循環。

24+4單相每日型

這是較新的劑型配置。每盒含有28顆錠劑,包含24顆有效錠及4顆不含活性成分的無效錠。透過縮短停藥期以減少荷爾蒙停歇期相關症狀(Hormonal withdraw symptom)。無效錠吃完後即接著使用下一盒,比較不會忘記服用,可增加服用的順從性。經期通常發生在服用4顆無效錠的期間。

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自從1960年代口服避孕藥問世以來,避孕藥的基本劑型就是雌激素加黃體素。其中雌激素的成份歷數十年不變,大部分皆是使用Ethinyl Estradiol(EE),最早開發的避孕藥含EE的劑量高達0.050mg,因此副作用明顯包括噁心、嘔吐、體重增加、乳房漲痛,或是引發子宮肌瘤或內膜增生等疑慮。

後來發現較小的劑量也可以有相同的避孕效果。因此後來開發的避孕藥,EE的部份都低於0.050mg,目前廣泛使用的"低劑量避孕藥",其EE含量介於0.025-0.035mg之間,”超低劑量避孕藥”則僅含0.020mg的EE。超低劑量避孕藥,其噁心、乳房漲痛等副作用更少。

避孕藥的另一基本成分黃體素則有多樣變化。目前市面上使用的口服避孕藥已經不是單純的為了"控制生育"而已,不同的黃體素成份使口服避孕藥發揮不同的功能,幾種常見的黃體素及其特性請見下表:

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目前含第4代黃體素:Drospirenone(DRSP)的口服避孕藥,已是怕胖愛美的女性第一選擇,是台灣市佔率最高的避孕藥。

DRSP避孕藥有什麼特點?

1. 具抑制留鈉激素(Anti-aldosterone)的作用,減少因鈉鹽滯留引起的水腫,體重增加。

2. 具抑制雄性荷爾蒙(Anti-androgenic)的作用,可以治療輕中度青春痘,使皮膚及毛髮細緻,減少色素沉著。

3. 有效減輕經前不悅症(Premenstrual dysphoric disorder, PMDD)。

2015年3月3日 星期二

脂肪細胞分泌蛋白質 104.03.03

肥胖,即是脂肪細胞(Adipocyte or fat cell)內堆積三酸甘油酯(Triacylglycerol)增大 (Hypertrophy)的結果。過氧化物酶體增殖物活化接受體(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)可分為三種亞型α、β、γ,是19900年後陸續被發現的核內接受器家族,其中PPAR-γ主要存在在脂肪組織中,在脂肪細胞分化及胰島素敏感性中扮演著重要的角色。PPAR-γ被活化後會增加脂肪細胞攝取游離脂肪酸、促進脂肪形成及促進骨骼肌攝取葡萄糖。

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正常脂肪細胞的功能受到進食、荷爾蒙及神經系統的調控:例如胰島素(Insulin)可促進脂肪合成、抑制脂肪分解、並促進血糖的吸收;在飢餓狀態,脂肪細胞儲存之三酸甘油酯可被分解釋出脂肪酸(Fatty acids),供細胞之能量來源。因此,以往脂肪細胞僅被認為是儲存過多能量之儲藏室。

然而近年的研究結果發現,其實脂肪細胞分泌許多重要的蛋白質,能夠主動調控身體其他組織或器官的生理功能。例如瘦體素(Leptin)能抑制食慾,脂聯素 (Adiponectin)能促進肌肉細胞對於胰島素的敏感性,而抗素(Resistin)則具有與脂聯素相反的功能。這些由脂肪組織所分泌的蛋白質就統稱Adipocytokines。因此,脂肪組織已被認為是個內分泌器官(Endocrine organ),有許多研究致力於了解更多脂肪細胞分泌物質對於身體生理的影響,期能對脂肪細胞有更多的認識。

瘦體素由脂肪細胞產生,作用是向腦部報告身體的脂肪水準。瘦體素可加快新陳代謝,抑制食慾,控制體重。有數篇研究指出:肥胖成人血中瘦素的濃度遠高於正常人,而且體內脂肪愈多,血中瘦素的濃度就愈高,兩者呈現正相關。可見人類的肥胖是體內對瘦素的敏感性較差或接受體出了問題,而不是瘦素不足造成的,可稱為瘦體素阻抗性。高糖飲食習慣很可能就是造成瘦體素阻抗的關鍵。研究發現,長期高糖份的飲食習慣會增加胰島素阻抗(Insulin Resistance)的發生率,而胰島素阻抗又會觸發瘦體素阻抗。使大腦無法接受到瘦體素所發出的指令,導致食慾難以被控制。

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脂聯素是與肥胖呈負相關的脂肪細胞分泌蛋白質,瘦的人血中脂聯素含量高。其具有增強胰島素敏感性,並可以減少脂肪的累積與增加能量的消耗、具抗動脈硬化、抗炎作用。脂聯素濃度上升,糖尿病、心血管疾病風險就會下降。研究指出肥胖的人體內脂聯素濃度往往偏低,因此比瘦的人更容易產生糖尿病、心血管疾病。

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非洲芒果籽萃取物IGOB 131,於體外試驗中證實能影響脂肪細胞分泌蛋白質的表現,相關影響包含降低PPARγ表現、降低Leptin表現、增加adiponectin表現1。於人體試驗中,每日兩次餐前口服150mg IGOB 131,十周後相較於使用安慰劑,試驗組體重平均減少12.8 kg (vs.安慰劑組,減少0.7公斤,P<0.01);且試驗組受試者顯著的降低血中Leptin的濃度、顯著的增加血中Adiponectin的濃度2

肥胖與某些慢性代謝疾病、器官老化、糖尿病及其併發症有關。因此控制體內脂肪的多寡,直接影響身體健康。尤其是整體器官功能在逐漸衰退的中老年人,要格外防止多餘脂肪的上身。

 

參考文獻

1. Lipids Health Dis. 2008 Nov 13;7:44. Inhibition of Irvingia gabonensis seed extract (OB131) on adipogenesis as mediated via down regulation of the PPARgamma and leptin genes and up-regulation of the adiponectin gene.

2. Lipids Health Dis. 2009 Mar 2;8:7. IGOB131, a novel seed extract of the West African plant Irvingia gabonensis, significantly reduces body weight and improves metabolic parameters in overweight humans in a randomized double-blind placebo controlled investigation.

2015年2月9日 星期一

Lotus 2014 Year End Party


This was the first year-end party after the integration of Lotus and Alvogen.
All members of Lotus Pharmaceutical gathered to celebrate the super yellow Friday and the fruitful results with all the effort we made in 2014. The partcipants of this event included people from our headquarter in Taipei and from our plant in Nantou. More than three hundred of the members danced together with yellow Lotus T-shirt was truly an impressive and fantastic image.

Moreover, through Room Escape, Takegism, all members displayed the best teamwork spirit to solve the problems they encountered during the game. We believed that teamwork ability was very important to help us achieve our goal as to be the leading pharmaceutical company in Taiwan.


阿茲海默症藥物進展 2015.02.09

人口老化情形越來越嚴重,受阿茲海默症(Alzheimer’s disease, AD)所苦的人口會不斷增加。阿茲海默症是一種的神經退化性疾病,至今沒有有效治療阿茲海默症的藥。乙醯膽鹼酯酶抑制劑(acetylcholinesterase inhibitor, AChEI)與NMDA拮抗劑是目前臨床上能延緩病程的藥物,併用此兩種藥物臨床試驗證實效果更佳。2014年12月USFDA核准了Memantine與Donepezil的複方產品Namzaric capsule:14mg or 28mg memantine extended-release + 10mg Donepezil。

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阿茲海默症的主要病理特徵是神經細胞外出現β-澱粉樣蛋白斑(amyloid plaque)以及在神經細胞內出現神經元纖維糾結(neurofibrillary tangles)。Aβ (amyloid-β)是一段40 到42 個胺基酸的胜肽,由澱粉樣蛋白前驅蛋白(amyloid precursor protein, APP) 經由β-與γ-分泌酶(secretase)水解後形成。

學者認為Aβ聚集發生是致病的機制之一,因此找尋Aβ聚集抑制劑是這幾年醫藥界希冀治療阿茲海默症的機會。

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但近年來嬌生(Johnson & Johnson)、輝瑞(Pfizer)兩大藥廠相繼宣布阿茲海默氏症新藥Bepineuzumab臨床實驗失敗了,後續禮來(Eli Lilly)也宣布Solanenumab在臨床實驗中並無療效。Baxter的試驗藥Gamma globulin (Gammagard原核准使用於原發性體液性免疫不全症)於治療阿茲海默症也宣告失敗。其中雖然輝瑞的Dimebon在臨床研發過程中,曾一度顯示出一些樂觀的數據,但最後在2013年仍被USFDA正式拒絕。人類對抗阿茲海默症的戰爭頻頻受挫,這些藥都是針對β-澱粉樣蛋白斑設計,目前急需解決的問題是:先弄清楚β-澱粉樣蛋白斑與阿茲海默症的因果關係。

2015年2月2日 星期一

Leflunomide 作用機轉概論 2015.02.02

類風溼性關節炎(Rheumatoid arthritis, RA)的自體免疫致病機轉中,T細胞扮演很重要的角色。RA的致病機轉可能是由於未知抗原(Antigen, 可能是自體抗原或外來抗原),被抗原呈現細胞(Antigen presenting cell, APC)其第二型組織相容複合體分子(class II major histocompatiblity complex molecule, MHC II;人類白血球抗原另稱HLA)結合,呈現給T細胞上的T細胞受器(T cell receptor, TCR),連結後活化T細胞。

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T細胞活化後產生發炎性的細胞激素(Cytokines),像是腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factorα, TNF-α)及介白素1,6 (Interleukins 1 and 6, IL-1,6)。同時也會分泌驅化因子(Chemokins, 如IL-18)。這些分子會促使發炎細胞進入關節腔,造成滑液囊的發炎。

同時T細胞也會產生血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF),使局部血管新生,讓更多發炎細胞浸潤。TNF-α, IL-1, IL-6 這些發炎細胞激素也會刺激關節中的巨噬細胞與纖維母細胞分泌軟骨分解酵素像是基質金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases, MMPs),造成軟骨的破壞。因此T細胞在RA疾病發展的初期扮演關鍵性的角色。

Leflunomide是個前驅藥(Prodrug)在體內會轉為活性代謝物A771726

1其可抑制Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH)1,導致T細胞的嘧啶(Pyrimidines)合成減

少,

2抑制T細胞的增生(使T細胞之增生的細胞週期停止於G1期),達成免疫調節的作用。

3同時,A771726也可抑制抗原呈現細胞(Antigen presenting cell, APC)與T細胞的連結交互作

用,所產生後續的免疫反應2

4A771726 是強力的nuclear factor-κB (NF-κB)抑制劑,阻止其活化。NF-κB是調節免疫細胞

功能的重要訊息轉錄因子,對於發炎反應相當重要3

5高劑量的A771726可以抑制Tyrosine kinase,抑制免疫細胞從G0期進入G1期,減少細胞

增生(Proliferation)4

6另外A771726也可藉由減少pyrimidine的合成,可使得CD4+ T 細胞較傾向分化成T helper

2 cell (Th2),而減少分化成與促發炎相關的T helper 1 cell (pro-inflammatory Th1)5

藉由以上機轉,Leflunomide具免疫調節功能用來治療類風濕性關節炎。

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Update 2011: leflunomide in rheumatoid arthritis - strengths and weaknesses. Curr Opin Rheumatol. 2011 May;23(3):282-7.

參考文獻

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2. Disruption of the interaction of T cells with antigen-presenting cells by the active leflunomide metabolite teriflunomide: involvement of impaired integrin activation and immunologic synapse formation. Arthritis Rheum. 2005 Sep;52(9):2730-9.

3. Immunosuppressive leflunomide metabolite (A771726) blocks TNF-dependent nuclear factor-κB activation and gene expression. J Immunol 1999; 162:2095–102.

4. Inhibition of protein tyrosine phosphorylation in T cells by a novel immunosuppressive agent, leflunomide. J Biol Chem 1995;270:12398–403.

5. Restriction of de novo pyrimidine biosynthesis inhibits Th1 cell activation and promotes Th2 cell differentiation. J Immunol. 2002 Sep 15;169(6):3392-9.