美時藥訊-荷爾蒙受體陽性的停經前乳癌患者 Exemestane plus OFS

  整合分析兩個大型國際性第三期臨床試驗，TEXT 和 SOFT，證實了荷爾蒙受體陽性的停經前乳癌患者進行人工停經後(ovarian function suppression, OFS)，使用Exemestane 進行術後輔助治療相較於Tamoxifen，更能避免乳癌的復發1, 2, 3, 4。
    這個研究的結果顯示，相較於Tamoxifen plus OFS，Exemestane plus OFS能降低術後疾病進展(Subsequent invasive cancer) 相關風險達28%，且降低乳癌復發(Breast cancer recurrence)風險達34%。
    過去幾十年來，Tamoxifen一直是荷爾蒙受體陽性的年輕停經前乳癌患者術後預防乳癌復發的標準治療。而最近的研究顯示Exemestane plus OFS療法將是一個可行的替代方案，且效果更好。但長期的存活率與安全性分析將有待更進一步的評估。

Note:
1. SOFT (suppression of ovarian function trial) / TEXT (tamoxifen and exemestane trial)
2. Ovarian function suppression, OFS: 打停經針、卵巢切除或是卵巢放射治療

參考文獻

1. NCT00066703 Triptorelin With Either Exemestane or Tamoxifen in Treating Premenopausal Women With Hormone-Responsive Breast Cancer (TEXT)

2. NCT00066690 Suppression of Ovarian Function Plus Either Tamoxifen or Exemestane Compared With Tamoxifen Alone in Treating Premenopausal Women With Hormone-Responsive Breast Cancer (SOFT)

3. Pagani O et al. Randomized comparison of adjuvant aromatase inhibitor (AI) exemestane (E) plus ovarian function suppression (OFS) vs tamoxifen (T) plus OFS in premenopausal women with hormone receptor-positive (HR+) early breast cancer (BC): Joint analysis of IBCSG TEXT and SOFT trials. 2014 ASCO Annual Meeting. 

4. Pagani O et al. Adjuvant Exemestane with Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer. N Engl J Med. 2014 Jun 1.

美時藥訊-Oxaliplatin 在第四期大腸直腸癌所扮演的角色

   近年來轉移性大腸癌的治療方式一直在持續進步中，使用多種化學藥物治療和個人化的標靶治療，對於病人的整體存活率有著極大的幫助。大腸癌第四期經化療合併標靶藥物治療，如果腫瘤明顯縮小，仍可接受手術將原發及轉移病灶完整地切除，有案例可追蹤超過三年多沒有復發。

    轉移性大腸癌的化學藥物治療於1980年代開始使用5-FU，其抗癌作用機轉是阻止癌細胞DNA的合成製造，同時給予leucovorin可以增加5-FU的效果。口服Capecitabine是5-FU的一種前驅藥物，經過體內酵素作用可以轉成有效之5-FU。Irinotecan為喜樹鹼的半合成衍生物，作用機轉是DNA topoisomerase I的抑制劑，其在肝臟會代謝為具活性的代謝物。Oxaliplatin主要的作用機轉是在DNA鏈內或鏈間形成錯合物，阻止癌細胞DNA的合成製造。併用 Oxaliplatin與5-FU於有肝轉移的大腸直腸癌病人，有約50 %的反應率，可使病人的轉移的病灶縮小。

    2005年Grothery等人報告，轉移性大腸癌的病人如果能夠接受3種以上的化療藥物 (Irinotecan、Oxaliplatin、5FU) 比起只能夠接受二種或一種化學治療藥物，其存活率有明顯的增加。而近年標靶藥物如Cetuximab、Bevacizumab、Panitumumab、Aflibercept等藥物上市，使轉移性大腸癌的治療更多元化。目前轉移性大腸直腸癌常用之化療組合為FOLFIRI、FOLFOX、CapeOX。而化學標靶藥物治療可選擇Cetuximab、Bevacizumab等藥合併其他化療藥品治療。

    Cetuximab (抗腫瘤表皮生長因子受體) 目前健保給付與FOLFIRI合併使用於治療具表皮生長因子受體表現型 (EGFR expressing)，K-ras基因沒有突變之轉移性直腸結腸癌病患之第一線治療或與Irinotecan合併使用做為第三線治療 (因健保規定，常保留做為第三線)。Bevacizumab (抑制腫瘤血管新生)目前健保給付與含有FOLFIRI或5-FU/LV的化學療法合併使用，做為轉移性大腸直腸癌第一線治療。因應標靶藥物健保給付規定，含Oxaliplatin的化學治療常做為第四期大腸直腸癌第二線治療。


第四期大腸直腸癌治療藥物
第一線 標靶Bevacizumab 加 化學治療
第二線 含Oxaliplatin 化學治療
第三線 標靶Cetuximab 加 化學治療

    新一代大腸直腸癌二線標靶藥Aflibercept (需自費使用)，則用於與FOLFIRI合併使用當作第二線治療，治療已使用含有Oxaliplatin化學療法無效或惡化之轉移性大腸直腸癌病患。Regorafenib為口服小分子多重標靶酪胺酸激酶抑制劑，美國食品藥物管理局於2012年9月核准於先前經標準治療Fluoropyrimidines、Oxaliplatin、Irinotecan、Bevacizumab、Cetuximab、Panitumumab化療藥品治療過後仍失敗的轉移性大腸直腸癌。

    轉移性大腸癌治療的選擇必須考慮副作用和病人的體能狀態，包括肝腎功能及是否有高血壓和出血的危險。Irinotecan 由肝臟代謝，因此肝功能不好的病人尤其是黃疸指數過高時，使用必須小心。對於腎功能不好，肌酐酸廓清率為30-50 ml/min的病人，Oxaliplatin需減量給予；如果併有糖尿病引起的神經病變也須小心使用Oxaliplatin。具表皮生長因子受體表現型(EGFR expressing)，K-ras基因沒有突變的轉移性直腸結腸癌病患，可以給予Cetuximab。而病人有高血壓和出血傾向時，若給予Bevacizumab要小心；手術前後建議停止使用Bevacizumab。

美時藥訊-哪些第二期大腸直腸癌患者應建議施打Oxaliplaitn

  大腸直腸癌目前為台灣癌症發生率排名第一，死亡率排名第三的癌症。手術切除仍是主要
的治療方式；然而，手術後的局部復發或轉移仍是造成病患死亡的主因。第一期及第二期 (癌
細胞還未轉移到淋巴結)的大腸直腸癌病患，整體預後較佳，單用手術治療，5 年存活率可達到約75-95%。而第三期(局部淋巴結有轉移)的病患，復發機率可超過50%，因此建議接受術後輔助性化學治療。許多臨床試驗已證實輔助性化學治療可顯著降低第三期術後復發的風險。
Oxaliplatin 屬於鉑金類衍生物，通過產生烷化結合物作用於DNA，形成鏈內和鏈間交聯抑
制DNA 的合成與造成癌細胞凋亡。有數個大型臨床試驗，評估Oxaliplatin 用於輔助性化學治
療時的療效與安全性。

在MOSAIC study (2004)1 中，總共包括2246 個病人，其中40%為第二期大腸癌病患，60%
屬於第三期。所有病患隨機分為兩組，一組使用六個月的FOLFOX4 (Oxaliplatin plus 5-FU/LV)，另一組只接受5-FU/LV。經過約五年的追蹤後，第三期病患接受FOLFOX4 治療的五年無病存活期較單用5-FU/LV 者為佳 (66.4 % vs. 58.9 % P = 0.005)，顯示將Oxaliplatin 用於輔助化學治療中，可減少病患的復發機會並增加存活期。然而次群組分析發現對於第二期病患而言，接受FOLFOX4 之五年無病存活期雖較接受5-FU/LV 者稍高(83.7 vs.79.9%)，但卻未達到顯著的統計學意義(P=0.258)。

另外在NSABP study (2007)2 中，總共包括2407 個病人，其中29%為第二期大腸癌病患，
71%屬於第三期。所有病患也隨機分為兩組，一組接受5-FU/LV 合併Oxaliplatin，一組單用5-FU/LV治療。在接受Oxaliplatin 合併5-FU/LV 的病患，有較佳的3 年無病存活率(76.5% vs.71.6%，P =0.004)。

由這兩個大型臨床試驗的結果，可知以Oxaliplatin 合併5-FU/LV 做為輔助性化學治療，可
以改善第三期大腸直腸癌病患的無病存活時間。但第二期病患接受術後輔助化學治療的效益，需要更進一步的臨床試驗評估。

目前研究發現具有高復發風險因子(High-risk factor)的第二期大腸直腸癌病患，術後復發的
風險其實已經接近第三期的病患。因此由美國21 家癌症中心聯合組成的國際綜合癌症網絡
(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)建議，對於有下列高風險復發因子的第二期病
患，應考慮進行術後輔助性化學治療，以降低復發的機會。

高風險復發因子包括:
分化不良
T4 病灶
有淋巴血管侵犯
微觀下腫瘤切除邊緣不乾淨或無法判定
臨床上有腸阻塞或腸穿孔
淋巴結檢驗少於12 顆
有周圍神經侵犯

目前綜合許多大規模術後輔助化學治療的臨床試驗分析結果顯示，術後輔助化學治療確實
能改善第三期大腸癌病患的存活。所以第三期大腸癌病患術後，若身體狀況許可，應常規接受化學治療。而第二期大腸癌病患是否需要輔助化學治療，應考慮病患的年齡，整體身體狀態，其他伴隨的疾病，以及腫瘤是否具有高復發風險的臨床病理特徵。並在與病患詳細討論後，說明治療的損益，來決定病患是否需要接受輔助化學治療 。

參考文獻
1. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004;350:2343-51.
2. Kuebler JP, Wieand HS, O'Connell MJ, et al. Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: results from NSABP C-07. J Clin Oncol 2007;25:2198-204.