美時藥訊-Mesyrel的安眠機轉 2014.10.30

    Trazodone屬於抗憂鬱劑SARI類 (Serotonin antagonist-reuptake inhibition)，主要的藥理作用來自於：除了能抑制突觸前神經元血清素(Serotonin)再回收外，也能拮抗血清素受體 (5-HT2A receptor)、組織胺-1受體 (H1 receptor)與 α-1腎上腺素受體 (α-1 receptor)。

    Trazodone 與許多神經傳導物質受體具有親和性，包括5-HT2A、α-1、H1、α-2、SERT (Serotonin transporter/血清素運輸受體，可使血清素再回收)、5-HT2C、D2(多巴胺第二型受體)等。其中與之結合力最強的為5-HT2A受體，屬於拮抗作用。其親和力約是與SERT的親和力的100倍 (如圖一)。

    臨床上使用不同Trazodone的劑量，會產生不同的藥理作用。如使用於安眠，常用低劑量，通常為25-100mg；而使用於抗憂鬱則需較高劑量150-600mg。其劑量的差異原因，即是因為Trazodone與不同受體間有不同的親和性所致。

    Trazodone於1mg時，即可佔據約一半的5-HT2A受體 (如圖二，1mg橫線約於5-HT2A柱狀圖頂端，顯示投予Trazodone 1mg時，可佔據約一半的5-HT2A受體)。而使用於安眠劑量50mg時，可占據幾乎所有的5-HT2A受體，及約一半的H1 receptor (組織胺-1受體)和SERT，此劑量可達到最適當的安眠效果。而如果要產生完整抗憂鬱作用時，需佔據所有的SERT，劑量則需要到達約300mg (如圖二)。

    拮抗5-HT2A受體已被證實可幫助維持睡眠，而拮抗H1 receptor (組織胺-1受體)則可以誘導睡眠。Trazodone經由以上機轉，成為具有理想助眠效果的藥物，且不會有成癮性。

參考文獻
Mechanism of action of trazodone: a multifunctional drug. CNS Spectr. 2009 Oct;14(10):536-46.

美時藥訊-抗憂鬱症藥物使用現況 2014.10.23

    重鬱症(Major depressive disorder，MDD)的防治為二十一世紀的公衛領域重點。憂鬱症一般認為主要是病人腦中邊緣系統之神經途徑功能發生障礙，使得腦中特定部位缺乏正腎上腺素(Norepinephrine，NE)、血清素 (Serotonin，5-HT) 或是多巴胺 (Dopamine，DA) 等單胺類神經傳導物質。而進一步發展的理論則認為是因腦內接收器靈敏性不正常所致，即所謂的「假性」單胺類神經傳導物質缺乏，造成病人情緒低落、活動量降低及失眠等現象。

    抗憂鬱藥物的主要作用機轉是抑制神經元對NE、5-HT或是DA再回收至突觸前神經細胞，使得單胺類神經傳導物質在突觸間隙之濃度增加而達到抗憂鬱的效果。

目前臨床上使用的抗憂鬱劑大致可分為下列幾類，包括：
1. TCAs (Tricyclic antidepressants)：Doxepine、Imipramine
2. MAOIs (Monoamine oxidase inhibitors)：Meclobemide
3. SSRIs (Selective serotonin reuptake inhibitors)：Escitalopram、Fluoxetine、Paroxetine、Sertraline
4. SNRI (Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors)：Duloxetine、Venlafaxine
5. NaSSA (Noradrenergic & specific serotonergic antidepressant)：Mirtazapine
6. SARI (Serotonin antagonist & reuptake inhibitor)：Trazodone
7. DNRI (Dopamin-norepinephrine reuptake inhibitors)：Bupropion

    傳統的抗憂鬱劑如：TCAs、MAOIs，因其安全性及耐受性的問題進而影響病人的服藥順從性。而SSRIs為選擇性抑制5-HT再回收，有較少的副作用及較高的安全性，目前廣泛的被使用。對於部分病人雖然服用了SSRIs卻無法有效改善症狀，研究發現這類病人腦中NE和5-HT同時出現神經傳導功能異常情形，因此進而開發出SNRIs這類藥物，SNRIs是同時擁有抑制NE和5-HT再回收的雙重作用，也是目前治療憂鬱症的主流藥物之一，其中Duloxetine使用量逐漸成長已接近同屬SNRIs的Venlafaxine。

    臨床上抗憂鬱症藥物使用以SSRIs最多，其中Escitalopram 因作用快，副作用小於同強度SSRIs的優勢，已成SSRIs類藥物的首選。若共病焦慮的病人首選為SSRIs及SNRIs。SNRIs在緩解疼痛及難治型憂鬱症有其臨床治療地位，其對5-HT及NE的再回收有很強的抑制作用，在緩解疼痛及治療焦慮上有改善效果，且作用速度快。

    Bupropion則主要用於活力降低、合併菸癮、飲食障礙之暴食症，或曾因藥物而導致體重增加、性功能障礙的病人；而開立Mirtazapine 最常被考量的因素為失眠和食慾減退。對於困難治療的患者則可能需合併不同機轉之兩種抗憂鬱劑，如: Sertraline / Bupropion或Paroxetine / Bupropion。抗憂鬱藥物之選用，必須考量病人用藥史及對藥物副作用的耐受度；而初次開立主要依據憂鬱症的特殊症狀或是否合併其他疾病如：廣泛性焦慮、恐慌症等。

下表為2009-2012台灣抗憂鬱藥物健保申報金額統計。

 2009-2012 DDP data

美時藥訊-思覺失調症 2014.10.16

    依據100年度全民健康保險醫療統計年報顯示，台灣有113,183人診斷為精神分裂症 (Schizophrenia)；佔全台灣人口比為0.4%。以此對照全球統計之精神分裂症終生盛行率為1 %來說；推測仍有一半以上罹患精神分裂症者，未有接受醫療之行為出現。

    有關於精神疾病患者未能就醫的原因有很多，對於精神疾病知識的缺乏、社會的汙名等因素，皆可能成為阻礙精神疾病患者就醫的因素。然而，多年來發現Schizophrenia的中文名稱『精神分裂』一詞之負面觀感，亦嚴重影響初次患病之精神疾病患者及時就診率，與後續精神康復者疾病復健歷程中自身與家屬的認知。

「思覺失調症」(舊名：精神分裂症) 是一種慢性腦部疾病，因為腦部多巴胺分泌失衡，讓患者思考與知覺功能失調，包括產生一到多個聲音與自己對話的幻聽、妄想、思想紊亂等症狀。

    為去除精神病人汙名形象，近年來台灣精神醫學會積極推廣「精神分裂症更換譯名運動」。衛生福利部為呼應該項活動，於103年5月7日召開跨單位之研商會議，開始全面推動Schizophrenia中文譯名由「精神分裂症」更名為「思覺失調症」之相關配套事宜。

參考自香港對early psychosis「思覺失調症」的命名。反應schizophrenia的兩大主要病理：思考與知覺的障礙，「失調」兩字顯示一種功能狀態，不是定局，有恢復可能性，有正面樂觀性。
繼『老人癡呆症』因為更名為『失智症』後成功引起社會大眾的關心，期待新名稱「思覺失調症」不僅引起關心更可為民眾帶來『對於疾病觀念上的改變』。

    中央健康保險署並於103年6月12日召開之「全民健康保險醫療服務給付項目及支付標準共同擬訂會議」中將現行「精神分裂症醫療給付改善方案」更名為「思覺失調症醫療給付改善」案。並公告於8月21日前完成病歷系統、診斷書病名更新。相關醫學教科書等，亦會逐漸改用新名稱。期盼透過更換譯名，可以去除長久以來社會上對精神病人的偏見與錯誤認知，也給予精神病人一個健康、公平的治療與照護環境。

    日本花了7年的時間，於2002年成功將「精神分裂症」更換譯名為「統合失調症」。經宣導後，隨後2年的相關統計顯示，其就診率提升20 ~ 40 %。韓國於前年也已更名為「調弦症」。只要耐心持續治療兩到三年，思覺失調症患者有機會康復，少數人則需要終身服藥，建議讓患者回歸原本的生活，才能減少再復發。只要規則治療即可穩定於社區中生活，期待社會大眾能以正向態度接受思覺失調症病友。

DSM-5正式於2013年5月出版，「思覺失調症」其中文翻譯診斷參考如下：

引用自「精神疾病診斷及統計手冊第五版通訊」

美時藥訊-安眠藥濫用嚴重 2014.10.09

    根據台灣睡眠醫學會的調查，在台灣平均每4人就有一人有睡眠困擾，安眠藥使用的情況也愈來愈普遍。根據食品藥物管理署公布最新統計，102年安眠藥的使用量為3.27億粒，顯現出台灣民眾睡眠問題的嚴重，但濫用安眠藥的問題也不可忽視。

    安眠藥使用前3名分別為佐沛眠(Zolpidem)、舒樂安定(Estazolam)及溴西泮(Bromazepam)。安眠藥屬第3ヽ4級管制藥品，均為醫師處方用藥。

    其中，共開出1.6億顆史蒂諾斯，平均約可以分給全台灣的人一人8顆，可見史蒂諾斯在台灣極度氾濫。有病患一年拿走一萬七千多顆使蒂諾斯，平均一天用量超過46顆。

    食品藥物管理署加強安眠藥稽核管理，102年總計查獲16件醫師不當開立安眠藥之案件，其中最嚴重的兩件處12萬元罰鍰併停止處方1年。為避免濫用，健保局要求醫療院所開立短效安眠藥「使蒂諾斯」處方時，應遵守下列規定。醫師若未依規定開立安眠藥給患者，健保局將不給付該筆費用，且再犯還將給予違約記點。

1. 首次失眠求診民眾，最多只能領取七天藥量。
2. 同一患者半年在不同醫療院所領取使蒂諾斯的用藥天數，以現行每日建議劑量十毫克為例，若超過每天建議量三倍以上的重度依賴者，患者將被列入「關懷輔導名單」。
3. 2013/11/1要求醫師在診間開立使蒂諾斯處方前，須進行VPN電腦連線查詢該病患是否屬於重度安眠藥的依賴者，一旦醫師未依規定逕自開立大量安眠藥，該筆費用將無法獲得健保給付。
4. 2013/7/1 限制同一病人在同醫療院所領藥，若每季超過一百八十天的建議劑量(現行每日建議為10mg)，超過部分健保就不予支付。

    失眠是現代文明病，適當合理使用安眠藥輔助，可改善睡眠與作息。然而，並不是每種失眠都適用安眠藥，對於安眠藥效果不佳的失眠類型如：
「合併有焦慮症或憂鬱症等情緒症狀的失眠類型」，只吃安眠藥是治標不治本，失眠常常合併焦慮症或憂鬱症，必須釐清症狀再對症治療，才能徹底改善失眠。
「日夜節律睡眠障礙」，例如經常熬夜到半夜2點、隔天睡到早上10點的人，勉強早點起床會精神不振，誤認為有失眠問題。事實上，年輕人太晚睡晚起或老年人太早睡早起，都是因大腦的生理節律被設定延後或提前所造成，此時服用安眠藥不僅無效，甚至有依賴的風險。建議可在早上曬太陽20分鐘，有助於調節日夜節律，改善失眠。

    其他引起長期睡眠問題的原因，像是身體疼痛、慢性身體問題、生活壓力、作息不穩定等，都是要處理根本的問題後，才有辦法真正改善睡眠。

美時藥訊-新機轉糖尿病藥物 2014.10.02

    2014年USFDA核准了第二個SGLT-2 抑制劑：Dapagliflozin (商品名 Farxiga)。為了改善降血糖藥物可能產生的低血糖、體重增加等副作用，新機轉糖尿病藥物不斷地被開發出來，SGLT-2 抑制劑 (Sodium-Glucose Co-transporter 2 Inhibitors, SGLT-2 Inhibitors) 便是其一。SGLT-2 抑制劑提供一種新穎獨特的治療方式，其作用機轉與胰島素無關，作用在抑制腎臟的近端腎小管上的鈉-葡萄糖的共同運送受體 (Sodium-Glucose co-transporter, SGLT2)，阻斷在腎臟的葡萄糖再吸收，導致尿中葡萄糖排泄增加，可降低血漿葡萄糖濃度和體重，而且較無低血糖的副作用。

    正常健康成人每天經由腎臟腎絲球過濾大約180 g葡萄糖至腎小管，近99％ 的葡萄糖會被腎臟再吸收。其中90 % 由近端腎小管的SGLT-2 被再吸收回到血液中，10 % 是由亨利氏彎管下行枝SGLT-1 吸收，故正常健康人的尿液中是不會有葡萄糖。SGLT-2 抑制劑就是讓葡萄糖濾出到尿液中後，就不要再被吸收回來。

    其中之一臨床試驗收錄 808 位第二型糖尿病的受試者，平均年齡為60歲、罹患糖尿病14年、糖化血色素為8.5%；每天需要至少30單位的胰島素，或是需服用二種以上的降血糖藥物。受試者共分成四組，安慰劑、2.5mg、5mg、10mg的Dapagliflozin治療48週。

    受試者在第24週時追蹤糖化血色素，安慰劑組下降0.39%，服用2.5mg Dapagliflozin 組下降0.4%，服用5mg下降0.49%，服用10mg下降0.57%。而且很重要的一點，就是服用Dapagliflozin的受試者有體重下降的效果，每日服用2.5mg的組別平均可以降低2.2公斤，減少腰圍達1.7cm。高劑量的組別在體重及腰圍的變化更是明顯。研究持續觀察到48週，這些優點依舊能維持。

    Dapagliflozin被USFDA核准做為輔助飲食和運動，以改善第2型糖尿病成人血糖控制。可為單藥治療、併用 metformin 做為初始治療、或附加到其他口服降糖藥，包括Metformin、Pioglitazone、Glimepiride、Sitagliptin 和胰島素等。

    受試者副作用報告中，最常見的是生殖器的真菌感染和尿路感染。且不建議使用於活躍性膀胱癌患者或中度至重度腎功能損害患者。

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SGLT-2 inhibitors核准上市時間
Canagliflozin：FDA (2013, 3), EU (2013, 11)
Dapagliflozin：FDA (2014, 1), EU (2012, 11)
Dapagliflozin + Metformin：EU (2014, 1)

美時藥訊-新版美國成人肥胖症臨床指引 2014.09.25

    肥胖病因錯綜複雜，尚未被全盤了解，由於肥胖會增加疾病風險、危害健康，臨床處置上應該要讓病人了解減重的必要性。美國肥胖症治療指引，初次由National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) 於1998年發表。2013 年NHLBI 與 ACC/AHA (American College of Cardiology/American Heart Association) 發表新版臨床指引，指引中為5項與減重相關的重要問題 (Critical Questions, CQs)，提供具實證基礎的建議，可提供給醫療人員與民眾作為參考。

                                                                                                                                                             
問題1 ：減重的益處 (何種減重程度可帶來健康的益處?)
已有心血管疾病危險因子(血壓偏高、高血脂、高血糖) 的體重過重者與肥胖者，改變生活型態使體重減輕3%-5%，可帶來具有臨床意義的健康益處，減重越多健康益處越多。
A. 持續減重3%-5%，在臨床上可降低三酸甘油脂、血糖、糖化血色素及第二型糖尿病的風險。
B. 更多的減重可改善血壓、低密度膽固醇與高密度膽固醇，減少血壓藥、血糖藥與血脂肪藥的使用。

                                                                                                                                                            
問題2 ：體重過重和肥胖對健康的危害、目前的BMI和腰圍界定值是否適用?
A. 每年量身高體重並計算BMI一次，或更頻繁。
B. 目前定義體重過重者(美國BMI > 25.0-29.9 kg/m2；台灣BMI > 24.0-26.9 kg/m2) 與肥胖者 (美國BMI > 30 kg/m2；台灣BMI > 27 kg/m2) 有較高的心血管風險；肥胖者有較高的全死因死亡風險。
C. 對於體重過重與肥胖者，BMI越高，罹患心血管疾病、第二型糖尿病的風險越高，全死因死亡風險也越高。

                                                                                                                                                              
問題3 ：飲食策略
降低熱量的飲食處方，作為全面性生活型態介入的一部分。以下方法可降低食物與熱量攝取：
A. 女性熱量攝取量1,200-1,500大卡/天，男性熱量攝取量1,500-1,800大卡/天 (通常依個人體重做調整)
B. 熱量負平衡，負500大卡/天或負750大卡/天。
C. 具實證基礎的飲食，如限制高碳水化合物、低纖維及高脂食物，由降低食物攝取達到熱量負平衡。
對於體重過重及肥胖者，以個人喜好及健康狀況設計熱量限制的飲食，最好能夠轉介營養師諮詢。多樣化的飲食可幫助體重過重與肥胖者減重。

                                                                                                                                                            
問題4 ：全面性生活型態介入，對於減重與減重後體重維持的效果
A. 透過行為治療維持6個月以上的生活型態改變，包括限制熱量攝取及增加日常活動，能為體重過重者與肥胖者帶來減重的好處。
B. 給予介入師 (interventionist) 為個人或團體提供面對面、高度密集的減重課程。
C. 為了減重後的體重維持，不論是面對面或是電訪方式的體重維持課程，皆可提供與介入師定期接觸的機會 (每月一次或更頻繁)，以幫助病人參與高階活動 (例如200-300分鐘/週)、定期量體重 (每週或更頻繁) 及維持限制熱量攝取的飲食 (以維持減重後的體重)。

                                                                                                                                                              
問題5 ：減重手術的效果與安全性
A. BMI ≧ 40或 BMI ≧35合併有肥胖共病症的成人，其具有減肥動機但在行為治療或合併藥物治療下未有足夠的減重以達到健康目標時，減重手術可能是一項合適的選擇，應轉介至外科醫師做進一步的評估。
B. BMI < 35的成人，目前無充足證據進行減重手術。


圖、美國體重過重與肥胖者的處置流程

美時藥訊-美國糖尿病學會治療指引 2014.09.18

   隨著生活型態的改變，各種慢性病的盛行率也逐年增加，糖尿病就是其中之一。2011年國人十大死因，糖尿病為第四位。此外，糖尿病也有年輕化的趨勢。糖尿病會造成各種急、慢性併發症，如心血管疾病、腎病變、視網膜病變、神經病變等，這些併發症更會造成死亡、失能、殘障及生活品質的降低。

    糖尿病的分類包括：第1型糖尿病、第2型糖尿病、其它型糖尿病、妊娠糖尿病。糖尿病的診斷標準有4項，只要符合其中1項即可，但前3項標準必須要重覆驗證。

糖尿病的診斷標準

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1. 糖化血色素(A1C)≧6.5%*

2. 空腹血漿血糖≧126 mg/dl**

3. 口服葡萄糖耐受試驗第2小時血漿血糖≧200 mg/dl***

4. 典型的高血糖症狀或高血糖危象(hyperglycemic crisis)且隨機血漿血糖≧200 mg/dl

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*檢測需符合美國糖化血紅素標準化協會(National Glycohemoglobin Standardization Program)的認證，及糖尿病控制與合併症試驗(Diabetes Control and Complication Trial)的標準

**空腹的定義為至少8小時未攝取熱量。

***口服葡萄糖耐受試驗需要依照世界衛生組織的規定，口服75g葡萄糖溶於300 ml水之溶液。

    目前血糖控制的主要指標是糖化血色素A1C，通常每3個月檢查1次，若控制穩定且達目標者，1年至少檢測2次。目前建議在非妊娠成人糖尿病人為A1C < 7%、餐前血糖70-130 mg/dl、餐後1-2小時則為 < 180 mg/dl。因為糖尿病人血糖控制至A1C < 7%，有助減少小血管病變的風險，若在診斷後早期達到目標，也可能有助於長期降低大血管病變的風險。

    美國糖尿病學會(American Diabetes Association，ADA)建議Metformin為第二型糖尿病藥物的首選，除非有不良副作用或是有禁忌症。若單一口服藥物無法達成治療目標，可加第二種口服藥物，如磺胺尿素(sulfonylurea)、DPP-4 inhibitors、Thiazolidinediones (簡稱TZDs)、Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist或是使用胰島素等，若無法達標則再加上第三種藥物，最後仍無法控制良好者則使用一日多次的胰島素併用1-2種非胰島素降血糖藥物。對於藥物的使用應個人化，考量個人的喜好、藥物效能、併發症、及低血糖的風險等。

ADA對於糖尿病併發症的預防及治療建議：

    糖尿病人的血壓控制目標為收縮壓＜140 mmHg 及舒張壓＜80mmHg，但年輕人應降至130/80以下。藥物治療優先選擇ACEIs (angiotensin converting enzyme inhibitors)或ARBs (angiotensin receptor blockers)，如果血壓達不到目標，可以加上其他類的降壓藥物，如果藥物含有ACEIs、ARBs或利尿劑時，應該密切追蹤腎功能及鉀離子。

    糖尿病人血脂控制應使用Statin藥物及調整生活習慣，並比照罹患心血管疾病者，其控制目標為LDL-C＜100mg/dl、Triglycerides＜150mg/dl、男生HDL-C＞40 mg/dl、女生HDL-C＞50mg/dl。Statin與Fibrate或Statin與Niacin之合併使用，因沒有證據支持比Statin單獨使用有更好的保護心血管之療效，則通常不被建議例行合併使用。

    糖尿病人如果有較高心血管風險 (冠心病10年內風險＞10%)，應該考慮Aspirin (75-162 mg/day) 作為初級預防的治療，這些較高心血管危險因子的人包括年紀＞50歲男性或＞60歲女性合併至少1項主要危險因子 (如心血管疾病的家族史、高血壓、血脂異常、抽菸或白蛋白尿)。已罹患心血管疾病者，應使用Aspirin (75-162 mg/day) 作為次級預防的治療，如對Aspirin過敏或腸胃道出血者，應以Clopidogrel (75mg/day) 取代。

   

    糖尿病是一個普遍性的慢性病，血糖控制不佳將可能併發眼睛、腎臟、神經及心血管疾病。因此糖尿病人需要全方位的照護，才能減少各種併發症的發生，所以糖尿病人一定要定期接受糖尿病慢性併發症的篩檢。依據中華民國糖尿病學會「2012糖尿病臨床照護指引」建議：

ü   每3個月檢查1次糖化血色素；若控制穩定且達目標者，1年至少檢查2次。

ü   每年至少1次血脂檢查

ü   每年1次完整的散瞳眼底檢查

ü   每年都應做腎病變的篩檢

ü   每年1次接受周邊神經病變篩檢（包括有無間歇性跛行、足部脈搏和足部檢查）

ü   每年1次流感疫苗接種、戒菸諮詢